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心理疾病:失眠症的诊断与治疗指南(2)

责任编辑:tspsy-木木发布于2015-04-10 17:19 浏览次

　　心理导读：失眠是临床最为常见的睡眠障碍类型。长期失眠对于正常生活和工作会产生严重负面影响，甚至会导致恶性意外事故的发生。尽管具有催眠作用的药物种类繁多，但其中大多数药物的主要用途并不是治疗失眠。目前临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists, BZRAs)、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物。抗组胺药物(如苯海拉明)、褪黑素以及缬草提取物虽然具有催眠作用，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为失眠常规用药。 ---www.tspsy.com

心理疾病:失眠症的诊断与治疗指南(2)

　　四、失眠的治疗

　　(一)总体目标

　　尽可能明确病因，达到以下目的:(1)改善睡眠质量和(或)增加有效睡眠时间:(2)恢复社会功能，提高患者的生活质量；(3)减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险；(4)避免药物干预带来的负面效应。

　　(二)干预方式

　　失眠的干预措施主要包括药物治疗和非药物治疗。对于急性失眠患者宜早期应用药物治疗。对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此。针对失眠的有效心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I)。目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性问题，所以药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位。除心理行为治疗之外的其他非药物治疗，如饮食疗法、芳香疗法、按摩、顺势疗法、光照疗法等，均缺乏令人信服的大样本对照研究。传统中医学治疗失眠的历史悠久，但囿于特殊的个体化医学模式，难以用现代循证医学模式进行评估。应强调睡眠健康教育的重要性，即在建立良好睡眠卫生习惯的基础上，开展心理行为治疗、药物治疗和传统医学治疗。

　　(三)失眠的药物治疗

　　尽管具有催眠作用的药物种类繁多，但其中大多数药物的主要用途并不是治疗失眠。目前临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists, BZRAs)、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物。抗组胺药物(如苯海拉明)、褪黑素以及缬草提取物虽然具有催眠作用，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为失眠常规用药。酒精(乙醇)不能用干治疗失眠。

　　1. BZRAs:

　　完成睡前洗脸或洗澡等工作，以防跌倒，睡前10分钟服用后坐10分钟再躺床上。分为传统的苯二氮卓类药物(benzodiazepine drugs, BZDs)和新型非苯二氮卓类药物(nonbenzodiazepine drugs, non-BZDs)。BZDs于20世纪60年代开始使用，可非选择性激动γ氨基丁酸受体A(GABAA)上不同的α亚基，具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。20世纪60年代开始，以唑吡坦(zolpidem)为代表的non-BZDs先后应用于失眠的临床治疗。由于它们对GABAA上的α1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用。(1) BZDs:种类较多，如艾司唑仑( estazolam) ,氟西泮( flurazepam )、夸西泮( quazepam )、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓( chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam )、劳拉西泮( lorazepam)、咪哒唑仑(midazolam)，前5种药物获美国FDA批准用于失眠的治疗。需要注意，在国内三唑仑属一类精神药品管理，不推荐用于失眠的治疗，其他所列BZDs均纳入二类精神药品管理。这些BZDs可以缩短失眠者的睡眠潜伏期、增加总睡眠时间，不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等。老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。使用中-短效BZDs治疗失眠时有可能引起反跳性失眠。持续使用BZDs后，在停药时可能会出现戒断症状。对于有物质滥用史的失眠患者需要考虑到潜在的药物滥用风险。BZDs禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者。(2) non-BZDs:包括唑吡坦、唑吡坦控释剂(zolpidem-CR)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)和扎来普隆( zaleplon )，具有与BZDs类似的催眠疗效。由于non-BZDs半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统BZDs低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应，但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。

　　2.褪黑素和褪黑素受体激动剂:

　　褪黑素参与调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍，但由于临床应用尚无一致性结论，故不建议将褪黑素作为催眠药物来使用。褪黑素受体激动剂包括雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(Ⅲ 期临床中， tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatin)等。雷美尔通是目前临床使用的褪黑素受体MT1 和MT2 激动剂，可缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍。此外，雷美尔通对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效。由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，故已获准长期治疗失眠。阿戈美拉汀既是褪黑素受体激动剂也是5－羟色胺受体拮抗剂，因此具有抗抑郁和催眠双重作用，能够改善抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性。与BZDs药物不同，褪黑素受体激动剂可以作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。

　　3.抗抑郁药物:

　　部分抗抑郁药具有催眠镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。(1)三环类抗抑郁药物:阿米替林能够缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒、增加睡眠时间、提高睡眠效率，但其同时减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠，且不良反应多，如抗胆碱能作用引起的口干、心率加快、排尿困难等。因此，不作为失眠的首选药物。小剂量的多塞平(3-6mg/d)因有专一性抗组胺机制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况，具有临床耐受性交好，无戒断效应的特点，近年来国外已作为失眠治疗的推荐药物之一。(2)选择性5-色胺再摄取抑制剂（SSRIs）:虽无明确催眠作用，但可以通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。部分SSRIs延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动。某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状，因此，一般建议SSRIs在白天服用。（3)5-羟色胺和去甲肾土腺素再摄取抑制(SNRIs):包括文拉法新和度洛西汀。因可治疗抑郁和焦虑状态而改善失眠。不足之处几乎与SSRIs相同。(4)其他抗抑郁药物:小剂量米氮平(15-30mg/d)能缓解失眠症状；小剂量曲唑酮(25-100mg/d)具有镇静效果，可以用于治疗失眠和催

　　眠药物停药后的失眠反弹。(5)抗抑郁药物与BZRAs联合应用:慢性失眠常与抑郁症状同时存在，在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段，同时联合使用短效BZRAs有益于尽快改善失眠症状，提高患者依从性。例如，唑吡坦和部分SSRIs(帕罗西汀等)联用可以快速缓解失眠症状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和焦虑症状。

　　4．药物治疗的具体建议:

　　药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡。在选择干预药物时需要考虑症状的针对性、既往

　　用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用、药物不良反应以及现患者其他疾病。在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则。

　　(1)给药方式:BZRAs一般在夜间睡前给药，每晚服用l次，称之为药物连续治疗。对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡non-BZDs药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。间歇治疗具体间隔的频次尚无定论，推荐间歇给药的频率为每周3－5次。至于具体哪一晚给药更合适?基于吡唑坦的临床试验结果认为，应由患者根据睡眠需求“按需”服用(Ⅱ级推荐)。“按需”的具体决策可参考如下标准:

　　①预期入睡困难时:于上床睡眠前5－10min服用；

　　②根据夜间睡眠的需求:于上床后30 min仍不能入睡时服用；

　　③夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5h，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)；

　　④根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时)，于睡前服用。具有催眠作用的抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂于睡前服用。由于药理学机制不同，抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。褪黑素受体激动剂是否可以间歇给药或按需服用有待进一步研究。

　　(2)疗程:

　　失眠的药物治疗时程没有明确规定，应根据患者情况调整剂量和维持时间。小于4周的药物干预可选择连续治疗，超过4周的药物干预需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗(Ⅱ级推荐)。

　　(3)变更药物:

　　换药指征包括①推荐的治疗剂量无效；②产生耐受性；③不良反应严重；④与治疗其他疾病的药物有相互作用；⑤使用超过6个月；⑥高危人群(有成瘾史的患者)。换药的选择参见序贯治疗方案。

　　(4)终止治疗:

　　当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病(如抑郁障碍等)或生活事件相关，当病因去除后，也应考虑停用镇静催眠药物。推荐的停药原则:①避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹(Ⅱ级推荐)；②停药应逐步减停，有时需要数周至数月，如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行重新评估(Ⅱ级推荐)、③常用的减量方法为逐步减少夜间用药量和(或)变更连续治疗为间歇治疗(Ⅲ级推荐)。

　　(5)药物治疗无效时的处理:

　　部分失眠患者对药物治疗反应有限，或者是仅能获得一过性睡眠改善。此外，一些失眠患者同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果。当规范的药物治疗无法获得满意效果时，推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段(I级推荐)。

　　(6)推荐的失眠药物治疗策略(⑤-⑧可视为序贯方案):

　　①失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病；②药物治疗的同时应当帮勒患者建立健康的睡眠习惯；③药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应。长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药；④如具备条件，应在药物干预的同时进行认知行为治疗(I级推荐)；⑤原发性失眠首选短效BZRAs，如吡唑坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆(Ⅱ级推荐)；⑥如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的BZRAs或者褪黑素受体激动剂(Ⅱ级推荐)；⑦添加具有镇静作用的抗抑郁药物(如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀等)，尤其适用子伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者(Ⅱ级推荐)；⑧BZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应用(Ⅱ级推荐)；⑨老年患者推荐应用non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂(Ⅱ级推荐)、⑩抗组胺药物、抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于慢性失眠的治疗；⑾对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者，不提倡药物连续治疗，建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式(见下文)，同时建议每4周进行1次评估(Ⅲ级推荐)。

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