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心理疾病:初发精神病的药物治疗

责任编辑:tspsy-张茵发布于2015-11-06 09:15 浏览次

　　心理导读：最佳的抗精神病药物选择、剂量和监测在疾病管理中至关重要。相比于多次发作的患者，首发精神病患者（FEP）在某些方面有所不同，代表着精神分裂症的一个不同阶段。 ---www.tspsy.com

心理疾病:初发精神病的药物治疗

　　精神病发病后未经治疗的时间越短，患者康复的几率越大。然而，预防复发始终是临床中的一大挑战：超过80%的患者将在5年内复发，40%至50%会在2年内复发。导致患者复发的因素中，治疗不依从即部分或完全停用抗精神病药物是主要的危险因素，可导致患者复发风险升高5倍。

　　最佳的抗精神病药物选择、剂量和监测在疾病管理中至关重要。相比于多次发作的患者，首发精神病患者（FEP）在某些方面有所不同，代表着精神分裂症的一个不同阶段。

　　Kristen N. Gardner博士和Henry A. Nasrallah博士全面探讨了FEP的药物治疗，重点阐述了抗精神病药物的选择、剂量以及治疗持续时间。以下为内容要点：

　　一、FEP的定义

　　FEP指患者首次出现精神分裂症谱系障碍相关的精神病发作，并经评估而获得诊断及接受治疗。这一阶段是精神分裂症谱系障碍轨迹的一部分。事实上，患者从健康状态过渡至疾病的过程包括：（1）非精神病性异常，如抑郁或强迫症；（2）不需要治疗的轻微精神病性症状；（3）精神病性症状，需要初步的抗精神病药治疗；（4）正式的精神分裂症类诊断，随后为精神分裂症，需要药物治疗以稳定症状。

　　上述谱系有2个关键时期：前驱期和精神病未治疗期（DUP）：

　　1、前驱期

　　指符合精神分裂症谱系障碍诊断标准之前，病人出现早期非精神病性症状（如认知及行为症状）的时期。存在上述症状的患者中，约三分之一于1年之内转化为精神病，而针对此阶段的早期治疗可改善治疗转归。

　　2、DUP

　　从患者出现明显的精神病性症状到启动药物治疗之间的时间。研究一致显示，DUP是精神分裂症的临床转归，包括阴性症状、生活质量及执行功能在内的预测因素。

　　二、抗精神病药的选择

　　FEP治疗目标包括：尽可能缩短DUP；快速控制精神病性症状；实现多维度症状缓解；预防复发。

　　针对FEP患者，精神分裂症管理指南提供了多样化的推荐治疗。大多数指南均推荐使用第二代抗精神病药物（SGAs），并建议避免使用高效价及具有神经毒性的FGAs（如氟哌啶醇及氟奋乃静）及氯氮平、奥氮平（精神分裂症患者转归研究团队，2009年）等，旨在将神经及代谢副作用降至最低；众所周知，FEP患者对上述副作用尤为敏感。NICE及苏格兰校际网络指南并未就抗精神病药的选择给出推荐。

　　上述建议基于相关有效性数据、耐受性差异、FDA批准的适应症及上市后的少量数据。值得注意的是，目前缺乏有关新药治疗FEP安全有效的强有力证据（包括阿立哌唑、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平及鲁拉西酮）。然而，参考其他抗精神病药的研究结果，针对多次精神病发作患者，上述药物的疗效和耐受性可经验性地外推。

　　1、研究设计和人口统计学数据

　　FEP研究与一般研究设计存在一些相似之处（表1）；然而，因存在较大的变异性，比较这些研究及归纳结论颇有难度。共病物质滥用的患者（这些患者往往更为难治）通常被排除在研究外，这也可以解释FEP研究所记录的高治疗应答率。

　　表1 FEP临床试验的一般研究设计及人口统计学特征

　　另外，临床试验所纳入的一些FEP患者并非真正未使用过抗精神病药，真正未使用过的受试者大约占25%-75%。当比较治疗早期不良事件数据时，应将这一状况考虑在内。此外，有必要澄清如何处理缺失数据，因为这些研究所观察到的脱落率较高。

　　2、疗效

　　FEP研究提示，患者对抗精神病药治疗的应答率较高，为46%-96%不等。应答主要表现为阳性症状的显著减轻，因为一般而言，阴性和认知症状对抗精神病药应答并不理想。一项研究显示，只有29%的患者可同时达到阳性与阴性症状的缓解。阳性症状消失后，社交退缩、话语减少及回避等继发阴性症状可有所改善，但原发阴性症状仍持续存在。

　　总的来说，关于哪一种或哪一类抗精神病药比其他药物更有效，目前尚缺乏证据。研究常使用全因治疗中断率作为主要转归指标，用于评估疗效，如CATIE研究。这一转归指标综合了患者偏好、耐受性及疗效，提示相关治疗手段在实际临床而非控制严格的临床试验中的疗效。近期的一项meta分析提示，针对病程早期的精神病患者，各种抗精神病药的疗效无显著差异。

　　3、耐受性

　　鉴于抗精神病药在首发精神分裂症疗效方面无显著差异，药物的选择主要基于（1）药物副作用；（2）基于患者的具体情况判断哪些药物应避免使用。证据表明，首发精神病患者对抗精神病药不良反应特别敏感，尤其是神经系统副作用。FEP患者与多次发作患者的总体不良反应发生率相仿，但FEP患者往往更严重。

　　针对FGA的副作用，McEvoy等开展的研究显示，对于初发精神分裂症患者而言，引发神经毒性的氟哌啶醇剂量阈值为2.1mg/d，这一剂量仅为多次发作患者（4.3mg/d）的一半。其他研究表明，一般而言，相比于FGAs，使用SGAs的患者发生EPS及联用辅助药物（如抗胆碱能及苯二氮?类药物）的比例较低。需要注意的是，抗精神病药的不良反应越严重，治疗中止率也越高。

　　心血管代谢副作用是首发精神分裂症患者的关注要点，因为大多数患者的体重增加发生在治疗最初3-4个月，并在一年内持续存在。研究表明，与氟哌啶醇和齐拉西酮相比，奥氮平、喹硫平和利培酮导致临床显著体重增加的风险更高，而奥氮平的风险又是喹硫平和利培酮的两倍。

　　与上述抗精神病药相关的体重增加常伴随空腹甘油三酯、血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白的变化，以及体重指数（BMI）的增长（如从正常到超重）。无论使用何种抗精神病药物，基线时BMI较低的患者以及来自人口较少种族的患者可能出现更为迅猛的体重增加。

　　目前，人们对于高催乳素血症的识别不足，可能导致早期的治疗中止。首发精神分裂症与多次发作患者的临床转归相似：与奥氮平、喹硫平和低剂量氟哌啶醇相比，利培酮与高泌乳素血症（如溢乳、男性乳房发育）相关。然而，至于患者在达到最大骨密度之前长期使用强效D2受体拮抗剂是否会升高骨质脱钙或病理性骨折的风险，相关研究尚缺乏。

　　三、抗精神病药的剂量

　　鉴于FEP患者对治疗的高应答率及抗精神病药不良反应的高度敏感，指南推荐，EFP抗精神病药物的剂量应低于多次发作患者的剂量，尤其是FGAs。基于试验数据，常规使用剂量包括：

　　氟哌啶醇≤5mg/d

　　奥氮平10 mg/d

　　利培酮≤4-6 mg/d

　　总体而言，剂量为2-3mg/d时，氟哌啶醇和利培酮的耐受性和疗效良好。至于喹硫平，部分FEP患者可能需要用到500-600mg/d。

　　然而相关调查却显示，治疗初发患者时，临床实践常使用不必要的高初始剂量，且目标剂量变异很大。以奥氮平为例，治疗FEP时所使用的剂量从常规剂量的50%，到治疗慢性精神分裂症所使用的剂量，再到超过FDA所批准的最大剂量（在对抗烟草对CYP1A2的诱导效应时，如此高的剂量或许是必需的）。

　　此外，阿立哌唑针对FEP的疗效及耐受性研究的证据较弱（如个案报告、病例系列、开放标签研究）。这些实践处方反映了人们在考虑耐受性的前提下试图减少 DUP及实现症状缓解的意图。

　　药物剂量应基于症状的改善及耐受性。Kapur等报告称，抗精神病药的理想剂量并非固定值：给予FEP 患者（N = 20）氟哌啶醇1 mg或2.5 mg/d，D2 受体占有率范围为38%-87%，且呈明显的剂量相关（1 mg/d时平均为59%，2.5 mg/d时平均为75%）。当D2 受体占有率分别超过65%和78%时，临床应答率及EPS风险显著升高。

　　四、治疗应答

　　1、何时可能看到症状改善？

　　Emsley等报道，FEP患者使用低剂量利培酮（平均剂量[MMD]=3.3mg/d）及氟哌啶醇（MMD=2.9 mg/d）治疗的应答率为77.6%（n=522）。研究者发现，应答时间变量均匀地分散在10周左右。近1/4（22.5%）的患者直到治疗4周后才有应答，11.2%直到8周后才有应答。一项使用奥氮平（MMD=11.8 mg/d）或利培酮（MMD=3.9 mg/d）治疗FEP患者（n=112）的研究中，8周及16周的累计应答率分别为39.6% 和65.1%。

　　尽管针对多次发作患者的证据显示，早期药物治疗无应答可预测日后治疗的无应答，但针对首发精神分裂症患者的研究证据并不一致。Emsley和Gallego等发现，FEP患者早期治疗无应答（1周或2周）并不能预测第4周及以后的无应答。然而，其他研究则有了相反的发现：早期应答可预测首发精神病患者未来治疗的应答情况，且具有良好的特异性和敏感性。

　　总体而言，首发精神分裂症患者的治疗应答可能性较多。针对多次发作的患者，抗精神病药治疗尝试通常历时4-8周，而FEP患者则可能延长至8-16周。有研究表明，治疗应答不佳可能导致较差的药物依从性，当患者治疗2周后无应答或应答微弱时，更换药物是合理之选，但也因人而异。

　　2、症状缓解后，应继续治疗多长时间？

　　鉴于小部分患者（10%-20%）在首次精神分裂症发作后没有复发，针对首发精神分裂症持续治疗的时间尚未形成共识。一般而言，治疗指南及专家共识建议，在考虑停药前应至少持续治疗1-2年。医生应与患者讨论维持治疗的获益和风险，并获得知情同意。面对缺乏自知力的患者而无法获得知情同意时，医生可能必须单方面制定决策，如有必要，应针对患者家人开展教育。

　　治疗至少12个月后，抗精神病药治疗可以无限期地持续下去，这取决于患者的具体情况。至于哪些患者在首次发作后需要维持治疗，目前尚无预测因素。阴性症状和认知损害的消失提示患者可以逐渐降低抗精神病药剂量。

　　五、预测治疗情况

　　评估患者是否对治疗应答的临床预测因素或相关生物标志物的研究已初步开展，目前已确定的因素包括DUP较短、病前功能较差、停药、信任的医患关系及抗精神病药相关不良反应，分别可以预测治疗应答、无应答、缓解、治疗依从及不依从。

　　六、总结

　　首发精神分裂症药物治疗的目标为减少DUP，以及使用尽可能低的抗精神病药物剂量达到阳性症状的完全缓解。药物治疗应持续1到2年，与患者讨论后可考虑延长持续时间；密切监测不良反应和药物依从性，以预防复发。

　　文献索引：Gardner KN, Nasrallah HA, Managing first-episode psychosis: An early stage of schizophrenia with distinct treatment needs. Current Psychiatry 2015 May;14(5):32-34, 36-40, 42.

　　（编译/医脉通 | 来源/medlive）

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