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心理疾病:抗精神病药滥用现象

责任编辑:tspsy-沐沐发布于2015-10-09 11:47 浏览次

　　心理导读：英国一项药物使用调查发现，精神病治疗药物被广泛用于智力障碍人群，原因是用抗精神病药物控制这些人的攻击性行为，但是这些药物并没有声称具有这一效果。这一发现让人吃惊，许多精神病药物存在严重代谢性副作用，长时间服用可导致肥胖和糖尿病。 ---www.tspsy.com

心理疾病:抗精神病药滥用现象

　　一、抗精神病药物被滥用于痴呆患者，关键是没有任何作用

　　英国一项药物使用调查发现，精神病治疗药物被广泛用于智力障碍人群，原因是用抗精神病药物控制这些人的攻击性行为，但是这些药物并没有声称具有这一效果。这一发现让人吃惊，许多精神病药物存在严重代谢性副作用，长时间服用可导致肥胖和糖尿病。

　　伦敦学院大学精神病学家Rory Sheehan等对近15年内英国接受全科医疗治疗的33016名智障者调查，结果发现，9135人用抗精神病药物治疗，但是其中71%从没有被在诊断为严重精神病，这种药物通常被用于存在行为异常的患者。Sheehan说本来就怀疑存在这种情况，但是绝对没有想到如此恶劣。

　　约翰霍普金斯大学精神病专家James Harris说，如此高的使用比例让人担心，但他补充说，由于不了解其他治疗情况，很难判断使用抗精神病药物治疗是否恰当。有可能药物是当时情况下控制一个人异常行为的唯一的选择。

　　伦敦国王学院精神病学家Peter Tyrer说，研究表明这些精神病药物对控制人的攻击性行为没有作用。2008年，他和一些同事给一些有攻击行为的非精神病智力障碍患者使用haloperidol和risperidone，结果发现这些药物和安慰剂相比，在控制攻击性行为方面没有任何作用。Tyrer强调，因为安慰剂也能产生79%的控制效果，这很可能是抗精神病药的使用如此普遍，许多未经训练的护理人员在紧急情况下使用会错误认为效果显著。凌晨2点时，不能指望医护人员给患者进行心理学干预。

　　抗精神病药物被滥用也可能与药物营销有关。2013年美国全球医疗保健公司强生因为利培酮推广到用于未经批准的用途。被美国法院判罚22亿美元。利培酮被批准用于精神分裂症、儿童、成年精神障碍和痴呆患者行为问题。利培酮曾是强生最畅销的药物之一。这种药物在2003年至2010年期间曾在全球范围内创造了高达242亿美元的销售额。

　　顺道介绍一下安慰剂的概念。1955年毕阙博士（Henry K. Beecher）提出，近四分之一的病人在服用安慰剂后，背痛、关节痛等症状得到纾解。安慰剂就是用白水或淀粉等并不具有治疗作用的普通物质来冒充的药物。毕阙发现，不光是病人自我精神感受舒服多了，其身体真的发生了物质性改变，如红肿消失或缓解。不过后人提出毕阙博士的观点也有过头的地方，让许多人对安慰剂产生了过度的看法。

　　为了排除药物存在安慰剂效应，在进行药物临床研究时，必须设置安慰剂对照组。其实不仅有安慰剂效应，也有反安慰剂效应，这是性质完全相反的效应，患者不相信治疗有效，可能会令病情恶化。安慰剂效应不是由药物引起，而是基于病人心理上对康复的期望。研究表明，安慰剂效应不仅客观存在，而且存在分子基础。所谓“信则灵”就是最典型的安慰剂效应。(作者/孙学军 | 来源/科学网 )

　　二、专家视点：非典型抗精神病药与代谢综合征

　　1、概述

　　非典型抗精神病药用于减少精神分裂症的复发及改善阳性和阴性症状。遗憾的是，由于这一类药物的代谢副作用，治疗依从性问题日益受到人们的关注。

　　治疗依从性一旦下降，患者即面临复发的风险。另一方面，药物副反应导致多种医源性损害，包括糖尿病及各种与体重增加相关的健康问题。临床抗精神病药干预有效性研究（CATIE）显示，服用奥氮平的患者中有30%服药后体重增加超过7%；而在其他某些研究中，这一效应更为显著。

　　对于年轻群体而言，非典型抗精神病药物的这一副作用更值得警觉。一项针对4-19岁精神障碍患者的研究显示，服用阿立哌唑、利培酮及喹硫平的年轻个体中超过一半体重增加超过7%，而在为期12周的治疗中，服用奥氮平的受试者有84%体重增加超过7%。

　　另外，针对非典型抗精神病药与糖尿病相关性的Meta分析显示，服用氯氮平的患者罹患2型糖尿病的风险是服用经典抗精神病药物患者的2倍之多。该效应的潜在机制尚不明确。另一个原因可能是这一群体久坐的生活方式。

　　非典型抗精神病药与食欲增加及锻炼减少相关。H1受体拮抗剂可导致镇静，而拮抗5-HT2C受体则可下调瘦素介导的饱腹感，导致体重增加及胰岛素抵抗。此外，非典型抗精神病药物还可降低热休克蛋白72（Hsp72）的水平，而该物质生成的减少可导致代谢症状。众所周知，Hsp是一种分子伴侣，可稳定蛋白质构型，控制突变蛋白质的转运。这一功能可对抗胰岛素抵抗，进而将非典型抗精神病药的代谢副作用降至最低。

　　2、治疗方法

　　（1）二甲双胍和生活方式干预

　　二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，主要作用机制为抑制肝糖原异生。另外，通过抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，二甲双胍可使个体食欲下降，进而起到减少体重增加的作用。

　　在一项为期12周的随机双盲安慰剂对照试验中，研究者探讨了单独应用二甲双胍（750mg/d）及与生活方式干预联用针对体重增加及胰岛素敏感性异常的效果。研究共纳入了128名服是奥氮平、氯氮平、利培酮及舒必利的患者，研究者将其分为四组：二甲双胍、生活方式干预、二甲双胍+生活方式干预、安慰剂。研究所涉及的生活方式干预包括饮食、锻炼及心理教育项目。

　　研究者计算了受试者的胰岛素抵抗指数，所使用的工具为一个评估机体内稳态的公式，该公式参考了快速胰岛素及快速血糖水平。结果显示，二甲双胍联合生活方式干预在降低体重方面的效果最为显著（图表1）。另外，使用二甲双胍的受试者未报告药物不良反应。该研究的一个局限之处在于所纳入的均为中国人群，代表性不高。

　　尽管其他研究所得到的结果莫衷一是，总体来看，对于年轻人群及那些使用非典型抗精神病药1年以内体重即显著增加的患者而言，二甲双胍或可发挥一定疗效。

　　（2）BGP-15

　　BGP-15是一种烟碱偕胺肟衍生物，该药或可在未来大展身手。2型糖尿病（T2DM）与蛋白质从α螺旋向β折叠的构象转变密切相关，一旦蛋白质出现折叠错误，其他蛋白质也可能出现这种构型错误并逐渐累积。在T2DM中，这一过程以淀粉的淀粉样斑块展现出来，最终导致一系列症状的出现。正常的折叠过程需要Hsp的参与，这种分子伴侣可帮助其他蛋白质“找回自我”，预防错误折叠，进而减少疾病发生。

　　然而，使用非典型抗精神病药后，Hsp水平降低，导致代谢症状的发生。作为Hsp的协同诱导剂，BGP对这一类症状的预防作用正在被研究中。人们对于BGP-15发挥效应的确切机制了解仍欠深入，目前的假说是，通过与脂质的相互作用，BGP-15可影响膜超大分子结构，增强应激信号，进而激活Hsp基因。已有研究显示，BGP-15可通过抑制JNK及κB激酶通路改善胰岛素抵抗；事实上，这两条通路均可导致胰岛素抵抗。

　　已有研究证实了BGP-15对于利培酮所致体重增加的改善作用。在该项研究中，研究者测试了0.005mg/kg或0.05mg/kg利培酮对Wistar大鼠体重的影响。该药可显著增加大鼠的体重：21天后，利培酮组小鼠体重增加了40g，而对照组仅增加了27.5g。另一组中，研究者同时使用了利培酮及BGP-15。结果显示，联合治疗组大鼠体重增加幅度显著小于利培酮组，甚至与对照组相仿。

　　另一项大鼠研究比较了BGP-15与二甲双胍及罗格列酮预防奥氮平相关代谢副作用的效果。研究中，奥氮平的剂量为1mg/kg，而BGP、二甲双胍及罗格列酮的用量分别为10mg/kg、100mg/kg及3mg/kg。通过使用正葡萄糖钳夹技术，研究者测定了大鼠的胰岛素敏感性。

　　不出所料，奥氮平显著升高了大鼠的胰岛素抵抗水平。而对于联用BGP-15的大鼠而言，其葡萄糖利用的下降幅度显著低于对照组，反映出BGP对于奥氮平所致胰岛素抵抗的扭转作用。此外，BGP-15同样抑制了奥氮平所导致的体重增加。然而，二甲双胍及罗格列酮并未展示出对胰岛素抵抗及体重增加的预防作用。

　　还有一项研究所针对的是使用氯氮平（10mg/kg）的Wistar大鼠。在该项研究中，大鼠首先单独使用氯氮平10mg/kg，为期1月，并在随后的一个月中继续单独使用氯氮平10mg/kg或联用BGP-15 20mg/kg。结果显示，与单独使用氯氮平相比，联用BGP组展示出更理想的葡萄糖输注率，提示胰岛素抵抗水平更低。

　　在一项针对BGP-15治疗代谢副作用的人类研究中，研究者共招募了37名健康个体。这些受试者被分入两组，第一组受试者服用的是10mg奥氮平及安慰剂，第二组受试者所服用的是10mg奥氮平及400mg BGP-15。在研究第18天，两组均出现了葡萄糖使用的下降；然而，联用BGP-15组的下降幅度显著小于安慰剂组。

　　值得一提的是，所有受试者的体重均显著增加；另外，上述试验中所有使用BGP-15的个体均未报告不良反应。

　　3、结论

　　与非典型抗精神病药物相关的代谢症状不仅可能导致威胁生命的疾病，同时增加了医疗成本。另外，这些症状可能导致治疗的中断。二甲双胍，尤其是与生活方式干预联用时，在预防年轻患者及治疗早期体重增加及胰岛素抵抗方面似乎有效，这些干预措施对于服用大剂量药物的患者尤其有用。

　　在减轻大鼠模型及人类胰岛素抵抗方面，BGP-15同样具有潜力，同时可减少非典型抗精神病药物所致体重增加的幅度。如果确凿有效，与BGP-15作用机制类似的新药不仅可用于代谢症状的防治，同时对那些与蛋白质错误折叠相关的疾病，这些药物同样有效。我们还需要更多的研究，以探索这些富有潜力的新药。

　　信源：0urrent and Future Treatment Options for Preventing Metabolic Syndrome Due to Atypical Antipsychotics，Psychiatric Times

　　(作者/Andrey Khalafian MD，Phebe Tucker MD | 来源/医脉通)

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