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心理疾病:精神分裂症最新研究进展

责任编辑:tspsy-念暖  发布于2015-04-06 12:49   浏览次  
  心理导读:迄今为止针对精神分裂症(schizophrenia)开展的规模最大的全基因组分析(genome-wide analysis)研究发现了100多个与该疾病患病风险相关的遗传区域,这一成果有助于我们进一步了解、认识这种精神疾病。    ---www.tspsy.com
 
心理疾病:精神分裂症最新研究进展

心理疾病:精神分裂症最新研究进展
 
  一、精神分裂症遗传学研究获新进展
 
  2012年10月,中科院昆明动物研究所的科研人员通过合作研究,证实了在欧洲人群中发现的与精神分裂症显著相关的基因在中国人群中同样为精神分裂症易感基因。该成果日前发表于国际期刊《精神分裂症研究》[Schizophr Res.2012Oct24.pii: S0920-9964(12)00580-4.]。
 
  据介绍,精神分裂症是困扰人类的重大精神疾病之一,具有非常高的遗传力。近年来,随着全基因组关联性分析的逐步开展,研究者已经报道了一系列的精神分裂症易感基因。然而,这些研究大多集中在欧洲人群,所报道的易感基因在亚洲人群中是否也与该病显著相关尚不清楚。
 
  为此,昆明动物所研究员宿兵实验室的博士生李明与新加坡基因组研究所和日本藤田保健卫生大学合作,结合该实验室已采集的来自云南玉溪和昆明的样本,对6565份亚洲病例和对照样本进行了分析。
 
  “我们的目的基因为前期欧洲人群中发现的与精神分裂症显著相关的基因VRK2 rs2312147等。结果发现,该基因在亚洲人群中也与精神分裂症强烈相关。”此后,他们又增加了来自美国国立精神卫生研究院等机构的欧洲人群的病例和对照样本,并发现相关性增强。
 
  “这些证据很好地支持了前期全基因组关联性分析的发现。”昆明动物所研究员宿兵实验室博士生李明表示,研究发现精神分裂症相关基因VRK2在精神分裂症患者血液中mRNA表达相对正常人明显升高,进一步支持了相关性分析的结果,同时证实了VRK2在中国人群中也是精神分裂症易感基因。
 
  二、精神分裂症病因新解
 
  2014年7月24日,在《自然》(Nature)杂志上发表的一篇文章让长期以来一直备受争议的一个问题可以暂时告一段落了。这是有关精神分裂症这种在精神医学领域占据绝对中心地位的疾病,一直以来,大家都对该疾病的遗传基础持有不同的意见。迄今为止,还没有另外一种精神疾病引起过这么多的争论。关于精神分裂症的病因有过各种理论和说法,不过都被一一否认了。在20世纪70年代爆发的反精神病学运动(anti-psychiatry movement)中,甚至有人提出根本就不存在精神分裂症这种疾病。精神基因组学联盟精神分裂症工作小组(Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium)最近刚刚发表的论文报道了他们的分析工作,他们对15万名志愿者的基因组进行了分析,结果发现在人类基因组中,有100多个遗传区域与精神分裂症有关,这一成果彻底推翻了认为遗传因素与精神分裂症发病无关的观念。
 
  关于这个问题的争论一直非常激烈。有一种观点认为,精神分裂症是一种单基因疾病(single-gene disorder),瑞士精神科医生Ernst Rüdin就是这种理论的早期拥护者,他认为精神分裂症患者都不应该生育后代,甚至呼吁给这些患者实施绝育手术,乃至处死这些患者。尽管有关精神分裂症的争论由来已久,而且从来就没有中断过。到了20世纪末,学者们还是一致认为,遗传因素与这种疾病是相关的。但是承认遗传因素与该疾病有关并不等同于发现了与该疾病易感性(susceptibility)相关的遗传位点(loci)。很遗憾,在这个领域开展的研究工作也没能开个好头,大约有800多个被发现的遗传位点其实与精神分裂症都没有太大的关系。
 
  所以大家现在也会很自然的提出这样一个问题,凭什么就能够肯定现在的工作(比如前面介绍的那个工作小组的工作)是正确无误的呢?关于这个问题现在已经有了非常简洁的答案,因为我们现在已经有了非常成熟的技术,来检验在我们人类基因组中的每一个基因与疾病之间的关系。确定这些检测具有重要意义的评判标准对于人类遗传学家来说就好像乘法口诀表一样熟悉。所以他们也在前面提到的那篇文章中尽可能地用到了这些评判标准。自从2009年有了第一次对精神分裂症的全基因组分析工作以来,这类研究工作的规模就在不断地扩大,发现的相关遗传位点也越来越多。
 
 近年来发现的与精神分裂症相关的基因数量
 
  图1 近年来发现的与精神分裂症相关的基因数量
 
  精神基因组学联盟现在已经确认了108个与精神分裂症易感性相关的遗传位点。不过这些位点还不足以解释精神分裂症的遗传发病机制。那么这种研究成果又有何意义呢?
 
  第一点,也是最主要的意义就是这证明遗传因素也是精神分裂症的主要致病因素。现在已经发现的遗传突变在精神分裂症患者中都是比较常见的,也就是说即便不是每一位精神分裂症患者都携带这种突变,至少也是大部分人携带这种突变。这算是一个非常大的进步,而且算得上是可以改写教科书的进步。鉴于精神分裂症这种疾病不寻常的历史,这一发现值得重点强调,众多从事这项研究工作的科研人员也非常值得庆贺一番。
 
  第二点,通过这些工作,我们现在已经认识了一些可能与精神分裂症相关的基因。对于还不太了解全基因组关联研究(genome-wide association studies)所具备的不确定性的读者们还需要了解一下发现一个遗传位点与发现一个基因之间的区别。通常来说,我们会认为相关基因是距离相应遗传位点距离最近的那个基因,但是正如我们最近发现的与肥胖相关的遗传位点就不遵从这条规律。不过作为大拇指规则(rule of thumb,即单凭经验的方法),从距离最近的基因开始也不失为一个比较好的策略。
 
  在精神分裂症研究工作中一直被很多问题困扰的科研人员也可以从中找到一些新的信息和灵感。多年以来,在精神分裂症研究领域里一直存在一种主流的观点,认为该疾病主要是因为涉及多巴胺(dopamine)的神经信号通路出现问题而导致的。这主要是因为大家在临床实践中观察到,抗精神病药物(antipsychotic drugs)的疗效都与其对多巴胺受体的阻滞功能有关。因此关注多巴胺相关基因(dopamine-related genes)的科研人员也取得了成功,比如发现多巴胺受体基因DRD2与精神分裂症相关。可是并非所有的多巴胺相关基因都与精神分裂症相关。比如编码儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol O-methyltransferase,该酶能够促使多巴胺释放)的基因就与精神分裂症无关。
 
  经过大量的遗传学分析,我们也没能高屋建瓴般地提出新的生物学假说,这实在是有点说不过去。不过我们现在可以确定,认为精神分裂症仅仅是一种神经信号通路出现紊乱而导致的疾病的观点是需要被修正的。到目前为止最重大的发现就是认为6号染色体与精神分裂症关系密切,我们都知道6号染色体里携带了大量与获得性免疫(acquired immunity):主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)相关的基因。
 
  自2009年以来,为了寻找与精神分裂症相关遗传位点而开展的全基因组分析(genome-wide analyses)工作(包括最近刚刚发布论文的精神基因组学联盟精神分裂症工作小组所开展工作在内)不断找到了新的相关位点。我们也可以发现,在这5年内,随着被研究人群的数量不断增加,新发现的相关遗传位点的数量也在相应的增加,这两者之间存在相关性。
 
  由于MHC位点里也含有编码其它功能蛋白的基因,所以关于MHC区域对于精神分裂症的意义最为重大的发现也只能起到提示的作用。不过在精神基因组学联盟精神分裂症工作小组发表文章的图2中还给出了另外一个非常有意思的结果。精神分裂症的遗传效应(genetic effects)主要集中在MHC以外,但是同样与获得性免疫功能相关的区域里。那么这是否说明精神分裂症是获得性免疫功能紊乱的一种表现呢?我们非常有必要正视这个问题。但颇具讽刺意味的是,最早报道的与精神分裂症相关的遗传位点恰好就是MHC相关位点。
 
  环境暴露因素很有可能也在其中发挥了很大的作用。比如CHRNA5-A3-B4基因簇中发生的DNA序列变异就与大量吸烟有关。而在精神分裂症患者中吸烟是一种非常普遍的行为,有超过80%的患者都会吸烟。而且在精神基因组学联盟精神分裂症工作小组发表的文章中也报道了另外一个发现,即在CHRNA5-A3-B4基因簇中有一个变异可能会反映出吸烟的暴露量与精神分裂症患病风险之间的剂量依赖关系,而不是一种直接关系。现在正在开展更大规模的基因组关联研究(genome-wide association studies),我们将来也许会从中发现更多的间接效应。换句话说,这类研究可能会告诉我们,环境因素也和遗传因素一样,是精神分裂症的致病因素。
 
  三、遗传与非遗传因素怎样影响精神分裂症?
 
  2015年3月1日,《美国医学会杂志.精神病学》发表文章表明:精神分裂症有着复杂的病因;它同时受遗传与非遗传因素的影响,但这些风险因素间的关系我们还不甚了解。
 
  近期发表于《美国医学会杂志.精神病学》(JAMA Psychiatry)的一项研究,丹麦奥胡斯大学的研究人员分析了精神分裂症风险与多基因风险评分、父母社会经济地位、精神障碍家族史之间的关系;并且分析了是否家庭背景与个人遗传倾向相互作用导致特定亚组具有更强的风险倾向,以及先证者的基因可以何种程度的影响家族背景风险因素。
 
  研究人员基于丹麦人口登记数据进行一项巢式病例对照研究。研究纳入866名在1994年1月1日至2006年12月31日期间被诊断为精神分裂症的患者,及匹配的871名对照。研究人员从新生儿生物样本库及国家登记数据,得到参与者的全基因组数据及家族精神疾病史、社会经济地位等背景信息;分别进行Meta分析计算多基因风险评分。
 
  分析发现:
 
  ◇精神分裂症与多基因风险评分、社会经济地位、精神病家族史有关。
 
多基因评分、父母社会经济地位、精神疾病家族史的归因危险度及R2倾向
 
  Table 1 多基因评分、父母社会经济地位、精神疾病家族史的归因危险度及R2倾向
 
  ◇对病例发生的贡献,社会经济地位占45.8%(95% CI, 36.1-55.5),精神疾病史占25.8%(95% CI, 21.2-30.5)。
 
  ◇多基因风险评分与家族史间存在相互作用(P=0.03)。精神分裂症/精神病家族史17.4%的作用通过多基因风险评分调停。
 
  该研究发现精神分裂症与多基因风险评分、社会经济地位、家族精神病史有关;并且精神分裂症/精神病家族史部分通过个体遗传倾向调停。
 
  参考文献:Polygenic Risk Score, Parental Socioeconomic Status, Family History of Psychiatric Disorders, and the Risk for Schizophrenia—A Danish Population-Based Study and Meta-analysis JAMA Psychiatry April 01, 2015
 
  (文/佚名 | 来源/医脉通)

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