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心理疾病:抑郁症的评估及药物治疗

责任编辑:tspsy-张茵发布于2015-09-12 17:45 浏览次

　　心理导读：认知是一个新的抑郁症临床焦点。认知损害，包括难以集中注意力及制定决策等，均为抑郁症的常见症状。对于抑郁症患者而言，大多数冷认知障碍发生于执行功能、注意、工作记忆、总体及精神运动处理速度领域。大约20%-30%的抑郁症患者存在执行功能障碍。 ---www.tspsy.com

心理疾病:抑郁症的评估及药物治疗

　　认知是一个新的抑郁症临床焦点。认知损害，包括难以集中注意力及制定决策等，均为抑郁症的常见症状。部分抑郁患者的此类症状可随抑郁症状的改善而有所改善，然而，相当一部分患者即便在心境正常时仍遭受认知功能障碍的困扰。反过来，认知损害也阻碍着心理功能的恢复，进而造成工作、家庭、社会功能的持续困难。因此，临床医生必须定期测定及管理抑郁症患者的认知功能。

　　认知功能的一般组分

　　认知功能的基本组分大致定义如下：

　　▲ 注意：能够专注于某种兴趣刺激，而排除无关背景刺激或干扰刺激的能力。

　　▲ 瞬时记忆：记住一个呈现极短时间的刺激的能力。

　　▲ 延迟记忆：回忆过去发生的某件事情的能力。

　　▲ 认知速度：不同认知过程和任务发生的速度。

　　▲ 执行功能：整合感觉输入和记忆以便完成任务的能力。

　　执行功能是一个多维度的过程，有以下三个要求：

　　▲ 首先，它要求个体聚焦动机性的输出或积极努力，以完成某项任务或实现某个目标。

　　▲ 其次，执行功能需要忽略负面的情感刺激。例如，恐惧和焦虑可损害解决问题的技能和组织活动，增加错误几率甚至无法完成任务。

　　▲ 最后，执行功能还要求忽略无关刺激，使人专注于一项任务，并为完成任务制定计划，以及快速、准确回忆的能力。

　　一、抑郁症的认知功能障碍

　　认知可分为以下两大类：

　　▲ 冷认知：任务中的大部分组分独立于情绪；

　　▲ 热认知：任务为情绪负载。

　　对于抑郁症患者而言，大多数冷认知障碍发生于执行功能、注意、工作记忆、总体及精神运动处理速度领域。大约20%-30%的抑郁症患者存在执行功能障碍。

　　与抑郁症相关的热认知障碍包括对社会线索的误读及负性偏向（negative bias）。负性偏向是个体对感觉输入及生活经验的一种负性的感知和应答，个体对负面消极信息的关注程度高于正面积极信息。抑郁症患者的负性偏向可导致社会交往困难、悲伤体验、挫败感和低自尊，而正常化的感知可随着抗抑郁药物治疗而得以发展。

　　认知的神经解剖学与生理学

　　针对认知的神经解剖学与生理学研究正在快速铺开，并应用于抑郁症及其他精神疾病的治疗。过去认为，认知过程基于某些特定的脑区；而现在的观点是，这些进程涉及多个脑区间的相互连接。

　　近期的关键进展在于人们对于三大脑网络的功能及三者间相互关系的理解: 中央执行网络（CEN）、突显网络（SN）和默认模式网络(DMN)。这些脑网络的变化不仅表现在精神障碍如抑郁症的症状上，也可表现为临床症状不甚明显的认知障碍。对很多患者而言，这些认知障碍和基础网络的改变在症状发生之前即已存在，并在发病期持续存在，表明它们是疾病发展的核心进程。

　　认知过程

　　大脑通过感觉信息的输入感知环境，并监测其变化，而记忆使个体得以将当前与过去的环境进行比较。当感知到环境的变化，大脑会评估其意义，并按需做出反应，以实现威胁最小化和奖励最大化。这一认知活动涉及到影响中枢和外周神经系统的变化。中央系统变化涉及从DWN到CEN的转换及执行功能的激活。外周神经系统变化涉及一系列脑区连接的激活，从CEN、SN、DMN及其他皮质及更高级脑区，到基底核、下丘脑、中脑及其他沟通、控制器官和身体系统的脑区。

　　核心网络

　　CEN和SN认知控制网络与DMN合作，共同控制个体与环境的大部分互动过程。当个体不需要对外界环境产生应答时，DMN一般处于激活状态，另外在内省或自传体记忆进程中，该网络同样活跃。抑郁症患者的DMN网络过度活跃，可能在负性思维内容中扮演着角色，并对患者的执行功能造成了干扰。SN及其与DMN和SEN的连接为大脑评估事件的特征、识别那些不需要自动应答的事件、激活SEN以控制个体的反应提供了机制。随着SN和CEN的运转，DMN网络活动减弱。已有观点认为，脑网络切换的不足可导致快感缺失、注意受损、执行功能障碍及其他常见于抑郁症的认知问题。

　　其他与认知过程交互的脑区

　　与抑郁相关的认知障碍受自下而上和自上而下的神经连接的影响，其中“上”指的是大脑皮层，其中海马和杏仁核作为关键的中介区域。前额叶皮层的信号直接传到基底核、低级脑区以及海马和杏仁核。这些低级脑区同样与海马和杏仁核存在强连接，且直接投射到与认知相关的皮层。

　　海马对学习、记忆以及认知和记忆的整合至关重要。与非抑郁症对照受试者相比，抑郁症患者的海马活动水平更低，人们认为该状况可导致负性偏向和诱因突现（incentive salience）的减少。

　　杏仁核是整合情感与记忆、情感知觉的另一个重要枢纽，该结构与其他涉及认知与情绪交互的脑区存在广泛的连结。情绪调节包括外显调节和内隐调节，其中外显调节需要刻意及努力的认知处理进程，并涉及SEN和SN网络的激活及杏仁核活动的减弱，而内隐调节不需要激活两个认知控制网络，但涉及杏仁核活动减弱。内隐调节过程中，抑制杏仁核活动可导致负性偏向。

　　神经递质及其他改变对抑郁症认知的影响

　　多种神经递质系统参与认知功能和大脑区域之间的信号传递。认知控制网络前额叶皮质区存在自脑干到细胞的自上而下的连接，脑干是单胺类神经递质的起源地。对于抑郁症患者，单胺类递质传递的改变可导致自上而下的认知控制受损及自下而上信号传输的增加，进而导致消极的思想和行为模式。

　　5-HT——源于中缝核，影响许多高级大脑认知区域的功能。

　　NE——源于蓝斑，并广泛存在于更高级的可改变前脑活动（如注意、感知、记忆）脑区。

　　DA——位于被盖腹侧区的DA能神经元黑质投射到伏隔核和前额叶皮层，改变奖赏反应。

　　谷氨酸——参与SN 和CEN网络的激活和转换，并削弱DMN网络的活性。

　　抑郁症也被认为与神经发生减少、神经元减少、神经胶质细胞生成及树突和突触的增殖相关。这些过程可能与其他导致认知变化的过程相互作用，如激素、炎症改变、氧化应激和脑源性神经营养因子的产生。最后，认知也可能受遗传和表观遗传变化的影响，包括早期生活经历和创伤的影响。

　　二、认知症状的发生及影响

　　一项针对患者主观体验的研究显示，大约27%的MDD受试者认为自己存在中等程度的认知障碍，而仅有2%的健康对照认为自己存在同等程度的认知障碍。尽管负性偏向可能与患者对功能受损的感知相关，也有客观研究证实了认知损害的事实存在。

　　另一项研究评估了抑郁症患者和健康对照在5个认知域内的测试表现（图1）。受试者不存在其他影响认知的状况。研究显示，只有4%的健康对照组在2个或多个认知领域的平均得分低于均值2个标准差（具有临床意义），而这一数字在抑郁症患者中为21%。

　　图1 认知测试的低分发生率。在一系列认知测试中，特定领域得分＜70提示存在具有临床意义的显著认知障碍。该研究评估精神运动速度、反应时间、注意力及认知灵活性。浅色：健康对照；深色：抑郁患者。数据来自Gualtieri和Morgan的研究。

　　认知功能障碍的发生时间

　　认知功能障碍可发生于抑郁发病前，首次发作及后续发作，以及发作间期。一项基于人群的研究评估了708名非抑郁症个体，其中大部分无抑郁症史。3年随访后显示，抑郁症与基线情景记忆损害相关，不良的情景记忆可能是抑郁症的病前指标。

　　一项纳入267例患者、为期3年的前瞻性研究发现，94%的认知问题在抑郁发作期间发生。抑郁复发的患者，其认知功能障碍有时可变得更为严重。神经认知功能测试中，多次抑郁发作患者的呈现更严重的精神运动迟缓。

　　认知功能障碍不仅发生于抑郁发作前和发作期间，在情绪症状缓解后仍持续存在。抑郁症认知功能障碍的一项mata分析显示，抑郁患者的执行功能和注意力存在中度损害，记忆存在轻到中度损害，且在症状缓解后持续存在。该研究称，44%的认知障碍发生于症状缓解期。

　　认知功能障碍对日常生活功能的影响

　　正如Judd等近20年前的报告所显示，伴抑郁症状的个体存在家庭和财政压力、社会易激惹、躯体及工作受限及各种健康问题的风险更高。最近，人们已经将功能损害与抑郁相关认知障碍联系在了一起。

　　对于MDD患者而言，相比于年龄及抑郁症严重度，认知功能障碍对日常功能损害，包括理财和药物治疗、购物、交通、做饭和家务等的预测效力更高。然而，该研究并未考虑躯体健康的影响。

　　Mc Intyre及其同事评估了抑郁症患者的工作适应程度。与抑郁症状严重度相比，主观认知功能障碍对工作表现的解释程度更高，尽管抑郁症状严重度是针对残疾的重要的综合测量标准。一项针对认知与心理社会功能关系的系统综述表明，神经认知损害是与抑郁症患者生活质量及个人社会职业功能相关的重要临床因素。

　　需要注意的是，大多数研究报告了抑郁和非抑郁个体得分均值的比较。虽然此方法表明，很大一部分抑郁患者存在持续中度认知障碍，但它也可能掩盖一个事实，即一些亚组患者存在更为显著的认知障碍。尽管如此，抑郁症患者中认知症状的普遍存在，以及认知与心理社会功能之间的联系均对临床医生具有推动作用：不仅监控患者的情绪症状，也应对认知症状加以评估及管理。

　　三、认知评估工具

　　近期一项国际调查显示，针对抑郁症患者认知损害的适当评估究竟包括哪些组分，受访的61名常规评估患者认知状况的精神科医师并未达成共识。大多数（61%）受访医生表示，他们仅仅依靠病人的病史，而非正式的客观认知测试；同时，那些使用认知测试的临床医生也没有针对最佳测试工具的共识。上述状况强调了针对这一课题开展进一步研究的需要。

　　由医师实施的工具

　　以下几种工具都可以用来衡量认知的各种成分（表1）。

　　这些工具虽然是可靠的，但在临床实践中并不总是易于开展，因为其中一些耗时较长，且需要训练有素的人员实施。然而，临床医生仍应熟悉这些测试，以更好地理解那些涉及这些测试工具使用的研究结果。

　　▲ 简易精神状态量表（MMSE）

　　MMSE量表广泛用于测试整体认知功能，但不包括执行功能。该测试得分范围为0到30，24分及以上提示无认知障碍。MMSE得分与教育程度相关，这对于该工具在多样化人群中的使用造成了一些问题。此外，针对无痴呆及无精神病个体，MMSE对于识别细微的认知功能障碍往往欠敏感。

　　▲ 数字符号替换测试（DSST）

　　DSST基于一个数字-符号编码表，其中1-9的每个数字均对应一个符号。受试者在90秒内尽可能多地按编码表将符号与数字进行匹配，分数越高，认知功能越好。如下图：

　　▲ Stroop 测试

　　Stroop测试呈现一系列代表颜色的字（如红、黄、绿等），但其打印时所使用的字体颜色与其字面意义并不一致（例如，以红色字体打印“绿”字）。受试者须说出字的颜色，而非这个字本身。该测试存在数个版本，但分数通常基于限定时间内正确项的数目。如下图（英文版）：

　　▲ 连线试验（TMT）

　　TMT 由2个定时部分组成：A部分测试注意力和认知速度，受试者按照升序顺序（从1到25）将带有编号的圆圈用线连接起来；B 部分测试执行功能，受试者按照数字和字母交叉的顺序连接。得分依据受试者完成任务所需要的时间确定，分数越高提示功能损害越显著。如下图：

　　▲ Rey听觉语言学习测试（RAVLT）

　　受试者阅读一个包括15个单词的列表，并在听到后即刻及经过一段时间后重复尽可能多的单词。分数由受试者所回忆出的单词数目决定。

　　▲ 简单反应时（SRT）

　　SRT测试包括对时间间隔不规则的刺激的反应。被呈现一个刺激后，受试者即按一下按钮；刺激时间不确定。得分基于受试者的反应时间。

　　▲ 选择反应时（CRT）

　　与SRT测试类似，但受试者被呈现的是2种可能的刺激与2个可能的应答：呈现其中一种刺激后，受试者须按下A按钮，而呈现另一个刺激后则按B按钮。分数基于除去错误后的反应时间。

　　▲ 字母-数字排序测试（LNST）

　　LNST为韦氏成人智力测验的组成部分，主试大声读出数字和字母，患者通过数字大小和字母顺序对它们进行排序，序列长度从2增加至8。连续3次测试失败，测试停止。

　　▲ 数字划消测验（TDCT）

　　患者有45秒的时间在一系列数列中搜索2个具体的数字。发现数字的次数减去错误次数和被试需要提醒的次数即为测验得分。

　　病人自评量表

　　日常实践中，临床医生需要易于实施、经效度验证、对症状变化敏感的测验量表。目前，2种此类量表可用于抑郁症患者。其局限之处在于，它们所报告的是患者对功能的感知，而非实际功能；另外，不直接评估执行功能导致这些工具的应用尤其受限。

　　▲ 麻省总医院认知及身体功能问卷（MGH CPFQ）

　　MGH CPFQ包含7个条目，要求受试者将其认知功能与他们最佳水平的认知功能进行比较。有研究使用该问卷评估了MDD患者接受抗抑郁治疗后的认知功能；结果显示，治疗成功后，许多患者的认知功能障碍仍然存在。

　　▲ 知觉障碍问卷（PDQ）

　　PDQ是一个包含20个条目的、经效度验证适用于MDD患者的调查问卷。另外，一个更为简短的5-条目版本（PDQ-5）也可使用。此问卷评估注意力和专注力、前瞻记忆、回溯记忆，规划和组织。

　　四、抗抑郁药对抑郁症认知功能障碍的疗效

　　针对抗抑郁药对整体认知功能及执行功能的随机安慰剂对照研究比较缺乏。尽管事实上，认知症状普遍存在于各个年龄组的抑郁症患者中，然而直到最近，研究仍专注于老年抑郁症患者。越来越多的研究表明，针对抑郁症患者的认知功能障碍，尤其是执行功能障碍，传统抗抑郁药治疗的效果往往欠佳。例如，Culang-Reinlieb及其同事开展了一项为期12周的研究，比较了SSRIs类药物舍曲林与TCAs类药物去甲替林对63名45岁以上抑郁症患者的疗效。研究中所使用的认知测试组共包括6个测试。研究显示，除舍曲林组受试者在一项记忆测试和语言学习中分数有所提高（P=0.001），两组其他测试得分均无显著改善。

　　度洛西汀

　　在一项2007年的研究中，Raskin及其同事使用RAVLT、DSST、TDCT及LNST评估了SNRIs类药物度洛西汀对311例老年（65–90岁）门诊抑郁症患者认知功能的影响。本项安慰剂对照研究历时8周，首次以认知功能作为主要转归指标，研究结果显示：

　　▲ 复合认知测试分数方面，度洛西汀优于安慰剂（P<0.02）；

　　▲ 具体到认知量表的单个条目，度洛西汀在改善工作记忆（P=0.003）及延迟回忆（P=0.02）方面显著优于安慰剂。

　　▲ 测定执行功能及其他领域的3个认知测试中，度洛西汀与安慰剂无显著差异。

　　西酞普兰

　　2009年的一项研究中，Culang及其同事探讨了SSRIs类药物西酞普兰对174名老年MDD患者（年龄≥75 岁）认知症状的影响，研究为期8周。结果显示，西酞普兰与安慰剂组的DSST（反映整体认知及执行功能）得分无数值上及具有统计学意义的显著差异（图 2）。

　　图2 西酞普兰VS安慰剂对老年抑郁患者认知症状的疗效

　　沃替西汀

　　沃替西汀（Vortioxetine）是一种多作用机制抗抑郁药，对多种5-HT转运体及5-HT受体具有亲和力。Katona等进行了一项为期8周的研究，纳入452例年龄≥65岁的老年门诊抑郁症患者，并探讨了沃替西汀、度洛西汀与安慰剂对抑郁症患者认知症状的影响。结果显示：

　　▲ 两种活性药物均改善了受试者RAVLT测试中即时和延迟回忆的成绩；

　　▲ 改善DSST得分方面，沃替西汀组优于安慰剂组；

　　▲ 路径分析（Path analysis）显示，沃替西汀对DSST得分的改善效应中，有83%为药物的直接影响，即认知功能的改善独立于抑郁症状的改善。这一数字在度洛西汀组中为26%。

　　虽然认知并非研究主要转归指标，但却是相当关键的次要指标。本研究是首项提示抗抑郁药在改善整体认知功能及执行功能方面（如DSST）显著优于安慰剂组的随机对照试验。

　　Mc Intyre等对不同剂量沃替西汀对18-65岁MDD患者认知功能的影响进行了评估，602名患者被随机分配至安慰剂组、沃替西汀10mg/d组或沃替西汀20mg/d组，研究历时8周。研究主要转归指标为DSST和RAVLT的复合认知功能得分。研究结果显示：

　　▲ 总体认知功能方面，两种剂量的沃替西汀均显著优于安慰剂（P <0.001）。

　　▲ 与安慰剂相比，两种剂量下受试者DSST得分的改善效应值均更大（P <0.001）。

　　▲ 使用其他测试对患者的认知功能进行测定，结果普遍提示药物所带来的显著收益（图 3）。

　　▲ PDQ问卷同样反映出患者的认知功能改善（P <0.001）。

　　图3 沃替西汀10mg/d和20mg/d两种剂量的疗效（数据来自Mc Intyre的研究）

　　*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001

　　近期，一项为期8周的研究纳入了602例18-65岁的门诊MDD患者，评估了沃替西汀10-20mg/d、度洛西汀60mg/d与安慰剂对患者认知功能的影响；主要转归指标为整体认知功能及执行功能，评估工具为DSST。结果显示，与安慰剂相比，沃替西汀可更有效地改善DSST得分（P<0.05），而度洛西汀则并无此效果。另外，与Katona等于2012年开展的研究结果一致，路径分析证实沃替西汀对认知的改善主要为直接效应，很大程度上独立于抑郁症状的改善。

　　五、结论

　　迄今为止，大多数抗抑郁药尚未与安慰剂比较针对认知功能障碍的疗效。虽然上述3种药物（西酞普兰、度洛西汀及沃替西汀）均可有效改善老年患者的抑郁症状和记忆问题，但其中仅有沃替西汀可改善年轻及老年患者的整体认知和执行功能。

　　鉴于认知功能障碍是一种常见的抑郁症残留症状，也是抗抑郁药治疗转归不良的预测因子，并与心理社会功能恢复较差相关，研究和临床实践应常规评估认知功能，并在管理抑郁症患者时对认知功能加以重视。

　　文献索引：Papakostas GI et al. Understanding and managing Cognition in the Depressed Patient. J Clin Psychiatry. 2015 Apr;76(4):418-25. doi: 10.4088/JCP.13086ah1c. Review.

　　（编译/医脉通 | 来源/心灵花园）

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