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心理疾病:强迫症的药物治疗方法

责任编辑:tspsy-张茵  发布于2015-08-23 14:59   浏览次  
  心理导读:毫无疑问,强迫障碍(OCD) 是致残性最高的精神疾病之一,可导致显著的社会职业损害及生活质量下降。在很多情况下,“常规”或“一线”治疗的疗效并不理想;然而,真正意义上的“难治性OCD”可能低于预期。本文简要介绍了难治性OCD的生物学治疗策略,旨在提供临床指导。    ---www.tspsy.com
 
 
心理疾病:强迫症的药物治疗方法

心理疾病:强迫症的药物治疗方法
  “难治性”的定义
 
  一个基本的问题在于,如何定义“难治性”。治疗转归通常基于耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)的减分进行评定,从OCD状所花费的时间、精神痛苦、控制、对症状的抵抗程度及日常干扰方面对强迫观念和强迫行为进行评定。
 
  然而,何谓应答(response)尚存争议,通常是一个减分百分比,但即便真的出现了如此比例的减分,一些患者实际上仍存在显著的症状,“应答”名不副实。另一个指标是症状缓解(remission),这一指标在OCD的治疗中常常难以实现。一般认为,Y-BOCS得分<14是一个合理的缓解临界值,而Y-BOCS得分<12用作治疗研究中“状态良好”的指标,另有一些研究提出以10分作为临界值。
 
  然而,症状指标并非一定与残疾程度相关,针对残疾的测量指标同样应被纳入OCD治疗应答的考量之中。一种通用的残疾量表,如席汉残疾量表(SDS)足以用作宏观把握的工具;但出于全盘治疗的目的,人们仍需针对患者的社会心理残疾程度进行更为微妙的探讨。
 
  单药治疗
 
  关于OCD的一线生物学治疗选择,目前几无争议:SSRIs类药物在疗效和耐受性方面均有良好的记录,包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰及艾司西酞普兰。例如,与安慰剂相比,艾司西酞普兰20mg组起效更快,其疗效也优于10mg组。
 
  针对OCD症状,SSRIs呈现缓慢、累积的起效模式,相比于安慰剂的症状改善可从启动治疗后1-2周开始呈现,并在至少24周的时间内持续增加。治疗早期焦虑的一过性加重在SRIs治疗OCD的急性期研究中很少出现。由于临床收益可能需要一些时间进行累积,因而一项“合理”的OCD临床研究应持续12周。尚无充分证据提示,哪种SSRIs治疗OCD疗效及耐受性最好。
 
  总体而言,治疗强迫时所需要的SSRIs剂量应高于治疗抑郁时。目前的争论在于,文献中关于所需抗抑郁药绝对剂量的说法并不一致;并且在某些情况下,维持常规剂量的抗抑郁药治疗最终也可以奏效,而医生可能过早采取激进的加量方案。但可以肯定的是,如果低剂量的SSRIs效果欠佳,加量并监测疗效和耐受性是明智的选择。
 
  基于临床试验证据,SSRIs治疗OCD时可以加到以下剂量:艾司西酞普兰:60mg;氟西汀:120mg;帕罗西汀:100mg;舍曲林:400mg。近期的一项荟萃分析显示,高剂量的SSRIs治疗OCD疗效确实更好,但也在一定程度上牺牲了耐受性。虽然更高剂量可能会为一些人带来额外的收益,但在超量应用的背景下,医生务必谨慎行事,以尽可能避免出现危险副作用;鉴于近年来人们对于高剂量西酞普兰潜在心脏风险的关注,使用高剂量的上述任何药物时,检查心电图 (ECG)都是权益之计。
 
  若高剂量SSRIs治疗失败,临床医生将面临如下困境:换用另一种药物,还是继续增加剂量?任何一种选择都兼具利弊,但一般的原则是:
 
  ★ 若患者的确从初始药物治疗中获得了一些看得到摸得着的收益,应倾向于选择增加剂量;
 
  ★ 若初始药物治疗无获益或获益微乎其微,此时换药是明智之举。然而,也有一些患者在数月后方可出现治疗应答。
 
  临床工作中,医生常选择换用另外一种SSRI药物,此举在一部分患者中效果良好;然而,哪些患者倾向于对哪种药物应答,相关研究证据仍很少。
 
  抑郁症治疗过程中的一种常见情况是,一些严重抑郁或对SSRIs无显著应答的患者换用了SNRIs。但在OCD治疗领域,该手段的支持证据很少。例如有研究显示,帕罗西汀60mg治疗后效果欠佳,换用文拉法辛300mg也无显著获益。虽然如此,如果抑郁是OCD突出的共病特征,那么SNRIs也不失为一种合理的选择。然而需要注意的是,高剂量SNRIs可能造成肾上腺素能副作用,停用也可能引发一些问题,尤其是文拉法辛。
 
  证据一致显示,氯丙咪嗪可有效治疗OCD。氯米帕明与其他三环类药物的区别在于,尽管同时具有NE能作用,但该药对5-HT再摄取的抑制作用更强。随机对照研究已证实这种三环类抗抑郁药在OCD治疗的作用,但治疗所需剂量(达300毫克)可造成令患者难以耐受的副作用,如抗胆碱能及镇静效应,所以需要监测血药水平及心电图。
 
  一些证据表明,氯米帕明治疗OCD的疗效优于SSRIs,但头对头研究较少。需要指出的是,氯丙咪嗪相关的副作用是如此地显著,以至于很难实现真正意义上的盲法设计。大多数指南建议:在尝试两种SSRIs高剂量治疗无效后,再试用氯米帕明治疗,原因很大程度上在于其耐受性不佳的事实。静脉注射氯丙咪嗪的治疗方式曾风靡某些治疗中心:此举避免了首过代谢,显然可能为一部分患者带来特别的收益;然而,成本妨碍了其在常规临床实践中的使用。
 
  尽管有一些医生宣称,他们会将传统单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)作为OCD的治疗选择,并报告了某些患者使用此类药物后的巨大治疗收益;然而,MAOIs治疗OCD的地位并未被确立。机制新颖的抗抑郁药在OCD治疗中是否占有一席之地,目前同样不明了。个案报告及病例组报告称,褪黑素M1/M2受体激动剂及5HT2受体拮抗剂阿戈美拉汀可有效治疗OCD;该药总体耐受性良好,对不能耐受SSRIs的患者而言可能是一种新的选择。然而迄今为止,该药治疗OCD的最佳剂量尚未确定,也未获得治疗OCD的适应征。据我们所知,多受体抗抑郁药沃替西汀尚未被用于OCD治疗,但该药针对5-HT转运体的效应表明该药可能具有治疗潜力;与阿戈美拉汀一样,沃替西汀并无OCD的适应征,且该药治疗OCD的剂量尚未确定。
 
  联合用药
 
  许多OCD患者对一线,二线或三线单药治疗应答不充分,使得临床医生需要联合其他药物治疗。联合药物治疗时有一些总体注意事项,包括药物相互作用,以及较单药治疗更为严重的副作用。然而,一些联用策略具有合理的循证学基础,且大部分是安全的。比较谨慎的做法是:一次联用一种药物,仔细监测疗效及副作用,并在联用另一种药物之前停用任何无效的药物。
 
  就抗抑郁药而言,地位最为巩固的联用策略为一种SSRIs+氯丙咪嗪,尽管研究数据局限于一些小型病例组或开放性研究,而来自随机对照试验的证据并不一致。作为这一组合中的SSRIs,氟西汀和西酞普兰已在研究中得到验证。使用这一联合方案时,同样建议监测氯米帕明的血药浓度及进行常规的心电图检查;此外,这种组合也有引发5-HT综合征的风险。一种SSRI+另一种SSRI的组合也已被用于临床实践,但尚无有力的临床试验数据支持这种用法。
 
  治疗难治性OCD时,越来越常见的组合策略是一种SSRIs+一种非典型抗精神病药。早期研究表明,匹莫齐特和氟哌啶醇联用氟伏沙明对伴发抽动的OCD患者疗效较好。近期一项针对随机对照研究的荟萃分析表明,足够研究支持SSRI联用利培酮治疗OCD,后者的剂量范围为0.5-3.0 mg;至少在短期内,联用阿立哌唑6-30mg同样奏效,而联用奥氮平(2.5-20 mg)及喹硫平(50-600mg)则无此效应。事实上,喹硫平的临床应用相当广泛,剂量范围也较宽,具有抗焦虑、抗抑郁及助眠作用。
 
  当然,具体药物的选择应因人而异。例如,喹硫平对于失眠和广泛性焦虑症状固然有用,但对于嗜睡和体重增加的患者而言,阿立哌唑则是明智的选择。由于药物的确切剂量及疗程尚未充分确立,故因人而异是必需的。
 
  Fineberg等就难治性OCD的药物治疗进行了有益的回顾。他们的结论是:一些先前被认为可有效治疗OCD的药物,经过研究验证均是无效的,包括联用碳酸锂、丁螺环酮、吲哚洛尔、地昔帕明、肌醇、舒马曲坦及纳曲酮。苯二氮?类药物中,联用氯硝西泮获得了一些证据支持,机制可能是该药的5-HT能效应。一项为期12周的安慰剂对照研究中,抗惊厥药托吡酯对强迫行为具有一定疗效,但对强迫观念无显著疗效。在西酞普兰40-80mg基础上联用米氮平仅在短期内显示出获益,机制可能是米氮平的镇静作用。两项近期研究提示,5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(1-4mg/d)具有较好的疗效及耐受性,相关药物格拉司琼(2mg/d)同样具有潜力。
 
  谷氨酸能神经系统也逐渐成为OCD治疗的研究热点。其中研究最多的是美金刚:在一项为期12周的试验中,对SRI无应答的患者联用美金刚5–20mg显示出一定疗效。该药耐受性良好,无明显不良反应。小型试验中,利鲁唑同样显示出潜力,但该药导致胰腺炎的不良反应限制了该药的应用。在暴露治疗中,联用D-环丝氨酸的临床转归并不一致,甘氨酸在小型病例组研究中也带来了收益,但该药所引发的恶心及不愉快的味觉导致大量受试者从研究中脱落。
 
  经颅磁刺激、精神外科手术和深部脑刺激
 
  经颅磁刺激(TMS)常用于治疗抑郁症,但在OCD治疗中的应用较为有限。最近的一项文献回顾显示,作用于前辅助运动区的频率为1Hz的TMS,以及频率为20Hz的深部TMS针对OCD的疗效均令人振奋。显然,人们仍需开展进一步的研究。
 
  精神外科手术治疗难治性OCD历史悠久,但很难使用随机对照试验的方法进行评估。目前,伽玛刀已在很大程度上取代了传统的外科技术。近期一项随机对照试验中,研究者对8例严重OCD患者进行了伽马刀内囊切开术。结果显示,第12个月时,3名受试者产生了治疗应答,定义为Y-BOCS分数减少35%,临床总体印象-症状改善(CGI-I)量表改善或显著改善,还有两人在随访54个月时进一步定义为应答者。另外,在4名起初接受伪治疗,而后接受开放标签精神外科手术治疗的受试者中,有2人产生了应答。
 
  作为一种针对许多疾病的新兴干预措施,深部脑刺激(DBS)已成为外科手术“可逆性”的替代治疗选择。对于严重的难治性OCD患者而言,DBS在过去的15年已接受了多项研究的测试,包括至少8项开放标签研究及6项RCTs,其中使用了包括内囊前肢、腹侧内囊/腹侧纹状体等在内的多个解剖学靶点。尽管该治疗方法可使50-60%的患者出现30-40%的改善,但对于个体患者而言,最佳化的靶点仍未被确立。鉴于目前证据越来越多但仍相对有限的事实,DBS被视为OCD的一种试验性疗法。除治疗本身之外,治疗效应的出现还有赖于耐心及刺激参数的优化,包括电压、刺激频率等,以及与包括认知行为治疗(CBT)在内的心理治疗的联用。
 
  结论
 
  关于如何治疗对一线治疗无应答的OCD患者的研究证据较为缺乏。毋庸置疑的是,高剂量的SSRIs和氯丙咪嗪拥有良好的循证数据。联用SSRIs证据有限,但有证据支持SSRI与氯米帕明联用,此时需要监测氯米帕明血药浓度及心电图。虽然联用某些特定非典型抗精神病药具有循证学证据,并已经应用于临床,但也并非对所有患者均有效,所以残留症状仍很常见;联用此类药物须权衡利弊。对于伴有大量广泛性焦虑症状的患者,氯硝西泮值得考虑。
 
  其他增效策略方面,美金刚和昂丹司琼似乎在某些情况下有效,且耐受性良好。TMS可能在OCD的治疗中拥有一席之地,但关于哪些患者可能受益,以及以哪个位点作为治疗靶点较为适宜,相关指导仍很少。如果上述所有治疗方法加上专业的心理治疗全部以失败告终,可以在审慎的考虑后给予DBS,该疗法可能为某些患者带来显著疗效。伽马刀精神外科手术治疗也可能有益,但很多治疗中心并不具备这一实力。
 
  文献索引:Castle D, et al. Treating OCD: what to do when first-line therapies fail. Australas Psychiatry. 2015 Aug;23(4):350-3. doi: 10.1177/1039856215590027. Epub 2015 Jun 23.
 
  (编译/医脉通 | 来源/心灵花园

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