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心理疾病:心境稳定剂的副作用

责任编辑:tspsy-沐沐  发布于2015-07-22 14:32   浏览次  
  心理导读:双相障碍(BD)人群罹患躯体疾病的风险高于一般人群;而作为一种慢性疾病,BD需要长期乃至终生的药物治疗及监测。治疗相关不良反应(AE)是BD管理过程中的重要考量因素,可能涉及治疗调整及额外的药物使用,损害患者的总体健康状况、功能水平及生活质量,影响患者的治疗依从性。    ---www.tspsy.com
 
心理疾病:心境稳定剂的副作用

心理疾病:心境稳定剂的副作用
 
  近20年来,有若干种药物被用于治疗双相障碍(BD)急性期及预防BD复发。在这些药物中,无论是单药或是联合治疗,“经典”心境稳定剂仍被视为BD急性期及长期治疗最为有效的药物,在大部分国际临床指南中均被作为一线或二线治疗药物。其中:
 
  ☆ 锂盐可谓BD治疗的一座里程碑,长期的使用经验使其成为预防BD复发的相对安全的工具,尤其是对于那些存在自杀风险的患者。
 
  ☆ 尽管存在长期疗效和耐受性及育龄期女性使用的顾虑,但丙戊酸盐同样被所有主要指南推荐用于急性躁狂及BD维持期的治疗。
 
  ☆ 对于抑郁相为主的BD患者,拉莫三嗪是一种地位已得到确立的治疗选择,尤其是联合治疗。
 
  ☆ 卡马西平和奥卡西平治疗BD的有效性有限,被视为二线及三线治疗选择。
 
  一般而言,BD人群罹患躯体疾病的风险高于一般人群;而作为一种慢性疾病,BD需要长期乃至终生的药物治疗及监测。治疗相关不良反应(AE)是BD管理过程中的重要考量因素,可能涉及治疗调整及额外的药物使用,损害患者的总体健康状况、功能水平及生活质量,影响患者的治疗依从性。
 
  以下为常用经典心境稳定剂的不良反应风险:
 
用心境稳定剂的副作用

 
用心境稳定剂的副作用
  +:效应存在  ++:效应很强  -:保护效应
 
  丙戊酸盐(VPA)
 
  常见较轻的不良反应(AEs)包括胃肠道AEs、包括震颤及镇静在内的神经系统症状,以及无症状性肝转氨酶升高,后者具有剂量依赖性,故降低剂量或可改善。
 
  血液系统
 
  主要包括血小板及白细胞减少,发生率5-60%;通常无症状,在停药后可完全逆转。20%的患者可能存在剂量依赖性血小板减少,但一小部分病例血小板计数可<50,000/μl,此时VPA血药浓度总体较高(80–150 μg/ml),患者可表现出瘀点、瘀斑等相应症状。
 
  其他相对少见的情况包括凝血病、贫血、白细胞减少及低纤维蛋白原血症,常见于高剂量时(>100 μg/ml)。
 
  转氨酶升高
 
  使用VPA的患者中,无症状性转氨酶升高的发生率约为40%,肝脂肪变性为61%。由于肝脏问题导致停用VPA的情况并不多见。尽管发生频率不高,也非剂量依赖性,但特发性肝衰竭可能致命,须重视,潜在危险因素包括年龄<3岁(不太可能出现在双相障碍[BD]的治疗中),联用抗癫痫药物及发育迟滞。
 
  胰腺炎
 
  多为轻度,但可能致命;主要累及癫痫患者,但BD患者同样可能出现,40%出现于治疗前3个月,70%出现于治疗第1年。该AEs为特发性,无法预测,但已确定的危险因素包括低龄及联合用药。
 
  高血氨继发脑病
 
  曾于癫痫队列中被描述,起病较急(1周内),症状通常在3-4天内出现,立即停用药物可逆转。联用抗癫痫药物是危险因素,但此种情况不太可能出现在BD患者中。遗传素因可能也是危险因素,故BD患者也应考虑。
 
  体重增加
 
  长期治疗时常见。VPA单药治疗时,体重较基线增加>10%的发生率约为50%,可能影响患者对治疗的接受度。可能在用药2-3个月后即出现,并在治疗过程中持续数月至数年。一项随访超过10年的研究显示,长期使用VPA与腹型肥胖相关。在癫痫患者中,丙戊酸盐单药使用时间与加速动脉粥样硬化相关。
 
  高雄激素症状
 
  VPA可升高雄激素水平,导致女性患者出现多毛、痤疮及脱发等症状,发生率约0.5-4%;通常程度较轻,且为一过性。多囊卵巢综合征(PCOS)须重视:接受VPA治疗的女性患者PCOS发病率约为使用其他抗癫痫药物者的1.95倍。两项对照研究显示,VPA并不显著升高催乳素水平。
 
  神经系统症状
 
  血药浓度较高时,VPA可导致细颤,降低药物剂量可加以改善;在老年人中,低剂量治疗多年后可能导致帕金森征。VPA可能导致与治疗相关的轻度认知功能损害,主要影响精神运动速度、注意及记忆。
 
  对后代的影响
 
  VPA单药治疗下,后代宫内先天畸形率为6-11%,重大畸形风险高于卡马西平及拉莫三嗪。除对胎儿的即刻风险之外,妊娠期暴露于VPA可能对后代造成长期影响:相比于其他抗癫痫药物,后代6岁时的智商(IQ)较低。胎儿暴露于VPA与认知能力下降存在剂量依赖关系,涉及多个认知方面。视具体对比药物的不同,暴露于VPA的儿童的平均智商较暴露于其他抗癫痫药物者低8-11。
 
  锂盐
 
  常见急性AEs通常为一过性,包括胃肠道紊乱(恶心、味觉障碍、呕吐、食欲下降及腹泻)、疲劳、无精打采、烦渴、多尿及外周静息状态下的细颤。这些AEs多发生于起始锂盐治疗或血锂水平快速增加时,可通过降低药物剂量加以管理,
 
  皮肤AEs
 
  主要为痤疮,发生率3.4-45%,尤其多见于男性,通常在锂盐治疗第1周内出现。锂盐相关银屑病的发病率估计为1.8-6%。
 
  认知AEs
 
  轻度认知受损症状在血锂浓度较高时较常见。与体重增加及情感迟钝类似,认知AEs同样是患者尤其难以忍受的AEs。然而,meta分析显示锂盐对认知功能的损害微乎其微,而血锂浓度对认知功能的影响仍未得到澄清。
 
  震颤
 
  发生率可达65%,严重震颤可能是锂盐中毒的征象。另外,恶心、腹泻及视物模糊同样可能是中毒的征兆。
 
  肾功能损害
 
  长期使用锂盐可影响肾功能,肾损害可能于多年锂盐治疗后发生。尽管锂盐可降低肾小球滤过率(GFR),但这一损害在大部分患者中并无临床意义。长期锂盐治疗极少导致终末期肾病,在使用锂盐超过15年的患者中发病率为1%,在全部使用锂盐的患者中为0.53%,一般人群为0.2%。年龄较大的锂盐使用者慢性肾脏病、急性肾损伤及肾性尿崩症的6年期患病率分别为13.9%、1.3%及3.0%。
 
  甲状腺功能异常
 
  使用锂盐的患者中,甲状腺功能减低的患病率约为20%,50%的患者可能出现甲状腺肿。相比于男性,女性患者更易出现甲状腺功能异常,她们中的22%可出现甲状腺功能减低,且使用锂盐10-20年者的风险与使用超过20年者并无差异。
 
  甲状旁腺功能异常
 
  锂盐对甲状旁腺功能具有显著影响,可导致甲状旁腺功能亢进及高钙血症。使用锂盐的患者甲状旁腺素(PTH)及钙离子水平显著升高,罹患甲状旁腺功能亢进(8.6%)及高钙血症(24.1%)的比例显著更高。然而,锂盐对于高催乳素血症风险较高的BD患者可能是安全的选择:此类药物可降低血催乳素水平,尤其是长期治疗时。
 
  体重增加
 
  Meta分析显示,使用锂盐者出现具有临床意义的体重增加(>7%)的比例显著高于安慰剂。
 
  心脏电生理异常
 
  治疗剂量的锂盐与心房及心室的电不稳定性相关,但这些改变应为视为患者对心血管不良事件较为敏感的风向标,而非具有临床意义的异常。
 
  性功能障碍
 
  发生率约为三分之一,可能导致治疗依从性下降。临床报告显示,锂盐可减少性相关的观念及性欲,恶化勃起功能障碍,降低性满意度。
 
  致畸风险
 
  从绝对意义上讲相对较低。后代心脏发育不良可在妊娠早期通过超声扫描得以识别,并在宫中得以纠正;权衡利弊后,妊娠期停用锂盐或许并不合理。
 
  拉莫三嗪
 
  在BD长期治疗中,拉莫三嗪(LMT)的耐受性良好,对于以抑郁相为主的BD患者可谓较好的治疗选择。针对12项安慰剂对照研究的汇总分析显示,拉莫三嗪最常见的AEs包括头痛(24.4%)、恶心(12.8%)及各种皮疹(8.2%),与安慰剂相仿。LMT组患者发生镇静的风险高于安慰剂,且与剂量无关。
 
  与其他抗惊厥药相比,LMT在神经认知方面的安全性较好;LMT对代谢指标及癫痫患者动脉硬化无显著影响,导致体重增加的证据更少;LMT与癫痫患者性功能的改善相关。
 
  皮疹
 
  LMT的常见AEs,使用推荐治疗剂量的患者中发生率接近10%。皮疹的形式可以从荨麻疹到多形红斑,再到包括高敏综合征、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症在内的严重反应。总体而言,在遵循推荐滴定策略的患者中,严重皮疹的发生率很低。针对安慰剂对照研究的分析显示,成人患者LMT单药治疗时严重皮疹(包括Stevens-Johnson综合征在内)的发生率约为0.08 %(0.8/1000),联合治疗时约为0.13%(1.3/1000)。
 
  致畸性
 
  宫内暴露于LMT的胎儿发生重大先天性畸形的比例为1.9%,剂量超过200mg/d被视为具有致畸风险。与一般人群相比,拉莫三嗪与唇裂风险10-24倍的升高相关。目前认为,就认知方面而言,胎儿暴露于LMT较其他抗癫痫药相对安全。
 
  卡马西平/奥卡西平
 
  卡马西平(CBZ)的耐受性问题并不少见,治疗指数相对较低。最常见的AEs包括共济失调、恶心、头晕、困倦、呕吐、视觉模糊、复视;相对少见的AEs包括便秘、口干、勃起障碍、脱发、头痛、光敏、多尿及耳鸣。
 
  严重及危险生命的AEs为变应反应(Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症)。这些AEs与特殊的HLA-抗原表达(HLA-B1502)相关,在亚洲人群中常见。
 
  血液系统改变
 
  包括少见但严重的再生障碍性贫血(AA)、粒细胞缺乏症及全血细胞减少。使用CBZ的患者中,轻度贫血的发生率小于5%,持续性白细胞减少的发病率为2%。致命的再生障碍性贫血很少见,但很严重,发生率为1/50000。CBZ所致血小板减少同样少见,治疗开始不久后出现;通常无症状,但也可能表现为皮疹、发热及关节痛。
 
  心律异常
 
  CBZ可导致心动过缓及阿-斯发作,故应避免用于存在房室传导问题的患者。
 
  性腺机能减退
 
  CBZ可降低雌二醇、孕酮及睾酮水平,导致女性停经或月经稀发及男女性的性功能障碍及生育力低下,但上述问题在停药后均可完全逆转。包括CBZ及奥卡西平(OXC)在内的酶诱导剂可降低生殖激素水平,表现为性方面的AEs。
 
  系统性红斑狼疮样症状
 
  虽然少见,但CBZ可导致类似系统性红斑狼疮的症状,可能于CBZ治疗开始后数月甚至数年后出现,症状通常较轻。
 
  甲状腺指标改变
 
  奥卡西平(OXC)及CBZ均可导致甲状腺素及血游离甲状腺素水平变化,但TSH水平正常。上述异常并无显著临床意义。
 
  动脉粥样硬化
 
  CBZ并不导致显著的体重增加,但CBZ单药治疗的时长与癫痫患者动脉粥样硬化的加速形成显著相关。
 
  认知副作用
 
  CBZ与OXC所导致的认知问题通常为轻度,主要累及精神运动速度、注意及记忆。
 
  致畸性
 
  CBZ具有致畸性,后代于宫内暴露后发生先天畸形的绝对风险为2.9%,其中神经管缺陷(主要是脊柱裂)的风险约为0.5-1%。大部分研究认为,后代较差的认知转归不应归因于CBZ暴露。
 
  关于OXC
 
  作为卡马西平的备选药物,OXC并不常用于BD的治疗。然而,OXC同样与其他药物存在相互作用;另外,低钠血症在使用OXC的患者中较CBZ更为多见及严重,当患者联合应用利尿剂及SSRIs时更为常见。
 
  文献索引:Murru A et al. Management of Adverse Effects of Mood Stabilizers. Curr Psychiatry Rep. 2015 Aug;17(8):603. doi: 10.1007/s11920-015-0603-z.
 
  (编译/医脉通 | 来源/心灵花园)

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