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心理疾病:边缘型人格障碍的神经生物学治疗

责任编辑:tspsy-念暖发布于2016-04-12 10:19 浏览次

　　心理导:无论对何种疾病，清楚了解其分子生物学基础，都对寻找有效治疗靶点意义重大，边缘型人格障碍（BPD）也是如此。本文对BPD的神经生物学基础作出了简要概述，从解剖结构、与病理生物学有关的遗传及表观遗传因素、治疗几个方面进行了探讨。 ---www.tspsy.com

心理疾病:边缘型人格障碍的神经生物学治疗

　　一、神经解剖学

　　近十年来，关于BPD生物学基础的研究多基于神经影像学检查。结果涉及参与情绪加工的脑区，如杏仁核、岛叶、后扣带回皮质、海马、前扣带皮层、前额叶调节区域，包括眶额皮层、背外侧前额叶皮层及腹侧前额叶皮层。（图1）

　　1、体积

　　一项纳入281名BPD患者及293名健康对照、19个成像研究的荟萃分析指出，BPD人群的左侧杏仁核及右侧海马灰质体积缩小。但在青少年BPD人群的研究中，由于样本量限制及成像技术不同，以及共病现象普遍，未能重现上述结果。

　　2、功能

　　一项功能性核磁共振（fMRI）的荟萃分析结果发现，BPD人群在加工处理负性情绪刺激时，左侧杏仁核、左侧海马及后扣带回皮质激活增强，而前额叶区域（包括背外侧前额叶皮层）激活减弱。另一项荟萃分析发现BPD人群岛叶激活增强，膝下前扣带回皮层活动减弱，然而却未发现杏仁核活动增强。

　　关于杏仁核的研究结果不一致，可能原因是部分受试正在使用的精神药物削弱了边缘活动。药理探针研究也表明，由于冲动、易激惹、情感不稳定的BPD人群5羟色胺水平不稳定，前扣带皮层及眶额皮层的代谢活动减弱，且静息状态下眶额皮层与腹侧前扣带皮层的联结水平下降。

　　研究还发现辩证行为疗法（DBT）可减轻基线时杏仁核的过度激活，改善情绪调节功能。上述研究共同表明，BPD的解剖学特征为皮质边缘系统的功能失调，涉及边缘区域的活动增强及前额叶调节功能减弱，特别是背外侧前额叶皮层的功能减弱。

　　3、连接

　　过去两年中，多项基于Fmri的关于连接的研究涌现。连接包括解剖学连接和功能性连接。扩散张量变量、各向异性措施等被应用于白质的完整性及解剖学连接研究，但仍处于起步阶段。初始数据表明，额叶-边缘系统的连接减弱与诸多BPD严重症状有关，如情绪不稳定、害怕被遗弃、愤怒等。对功能性连接的分析可帮助确定脑区的连接方式，BPD最显著的3个网络包括：

　　▲ 默认模式：无目标导向、静息状态下的大脑活动网络，受内侧前额叶皮质、后扣带回皮质调控，负责关于自我的思考。

　　▲ 突显网络：包括眶额叶、岛叶及背侧前扣带回皮层。

　　▲ 内侧颞叶网络：负责处理负性情绪。

　　在BPD中，以上三个网络之间的连接出现异常，特别是默认模式与突显网络之间的连接错误可导致对中性刺激的错认，及无法通过内部调控对刺激进行整合。通过fMRI成像观察到，BPD中背侧前扣带回皮层与后扣带回皮层之间的负相关性降低，且杏仁核与吻侧前扣带皮层的连接性增强。同时杏仁核与海马旁回、腹侧前扣带回皮层与岛叶之间的连接性也增强。

　　二、遗传学研究

　　BPD的症状通常表现在4个方面，在患者及家庭成员中均有不同程度的表现：

　　① 情感特征，即BPD患者的特征性情感，如孤独、空虚、不适当的强烈愤怒，及情绪快速波动；

　　② 人际特征，BPD患者表现出人际关系紧张及不稳定倾向，在理想化与贬低之间交替，以及恐惧、逃避被遗弃；

　　③ 认知特征表现为令人苦恼的知觉障碍，包括与压力相关的分离性症状及偏执观念；

　　④ 行为特征，包括冒险、冲动行为、自残、威胁性自我伤害行为等。

　　上述表现是遗传因素及环境因素共同作用的结果。2011年Gunderson等的研究发现，有BPD患者的家庭中BPD发病率为14.1%，而无BPD的对照组为4.9%，试验结果中BPD的高聚集性表明了BPD的遗传倾向。双胞胎研究更加举足轻重地证明了BPD的高遗传性，2011年一项基于网络展开、针对542对同性双胞胎（包含441对同卵双胞胎）的遗传病研究，表明BPD的遗传率为60%，与先前的双胞胎研究所估计的遗传率40-70%一致。

　　而分子遗传学研究则聚焦于5羟色胺（5-HT）合成限速酶、5-HT受体及转运蛋白基因。5-HT是色氨酸经过色氨酸羟化酶介导羟化并脱羧后的产物。色氨酸羟化酶2（TPH2）是负责在中枢神经系统中合成5-HT的关键特异性酶。单核苷酸多态性和单倍型分析显示，一种特定TPH2亚型与较高的焦虑、抑郁及自杀率有关。2010年，Perez-Rodrigues等发现，TPH2高风险单倍型人群的BPD患病率高于对照（p＜0.05），且该单倍型个体表现出更高的攻击性、情绪不稳，且自杀行为发生率更高。

　　5-HT受体基因方面，5HTR2A及5HTR2C的多态性与BPD关系最为密切。众所周知5HT2A受体的变异与自杀、情绪不稳及冲动控制相关，而5HTR2A的多态性则与边缘性特征相关。Ni等的研究中发现，BPD与5HTR2C基因存在关联，其中基因型为rs6318G/G纯合子的个体中，TPH2高风险单倍型的比例更高。总而言之，TPH2高风险单倍型可通过改变血清素水平诱发BPD，而5HTR2C特定基因型的个体BPD易感性较高，二者共同构成了BPD的发病机制。

　　三、表观遗传学

　　催产素系统的遗传及表观遗传学变异，特别是催产素受体（OXTR）基因染色体3p25.3的变异，与BPD的病理生理学密切相关。该基因的多态性、基因型及单倍型改变均与攻击性及社会行为改变相关。例如OXTR的rs53576A等位基因更易感知消极信息、体验孤独，且在精神应激状态下皮质醇及其他压力相关生物标志物水平较高，而社会行为如移情、信心及积极性则较低。

　　遗传学可使个体对BPD更加易感，而表观遗传学通过影响基因表达，在不改变基因序列的前提下也可产生相似结果。表观遗传修饰通常通过CPG甲基化实现，OXTR基因前3个外显子CPG甲基化可减少OXTR蛋白的转录，从而降低催产素作用。该类患者可能由于OXT受体失效而对催产素治疗应答不佳。

　　四、催产素治疗

　　催产素被认为可应用于BPD治疗，它可作用于额叶-边缘系统改善患者的社会认知功能。在人脸识别研究中，BPD个体更易感知消极及不可靠的情感，提示催产素在突出网络中的功能或可改善BPD患者的人际高度敏感。同时，催产素参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，使个体对面部表情的刺激产生的恐惧环路扑灭，降低对面部表情的过度敏感性。另外，催产素对依恋情感的调节作用也可改善BPD人群的愤怒、冲动及情绪不稳表现。

　　有3项试验结果支持催产素用于BPD的治疗。Simeon等的研究表明催产素可降低皮质醇水平，降低应激反应；Bertsch等的研究通过测量面对愤怒面孔时的杏仁核活动及眼球活动，证明催产素可降低应激超敏反应；Brüne等也发现经催产素治疗后个体对愤怒面孔的反应减弱。催产素对于BPD患者的作用及对表观遗传学的影响似乎预示着催产素作为辅助治疗的前景，未来更多的研究是必要的。另外，催产素的另一潜在用途为预防BPD，可通过改善有童年期创伤的儿童与父母的连结，实现有效的心理干预。相关研究需进一步展开。

　　五、启示

　　BPD为患者及社会带来了巨大的负担，常常伴随着质疑与污名化。研究已清晰地指出，BPD的发展是环境、解剖、功能、基因及表观遗传因素的共同作用结果，存在多个风险因素。为了更有效地治疗BPD，需清楚了解其神经精神系统基础。fMRI结果显示，BPD患者的大脑网络之间的连接出现异常，表观遗传学研究也表明环境可影响基因的表达，二者共同构成了BPD认知及行为功能障碍的神经生物学基础。虽然研究已初获进展，但更大样本量、设计良好的纵向试验仍是未来的方向。

　　文献索引：Pier KS, et al. The Neurobiology of Borderline Personality Disorder. PsychiatricTimes. March 31, 2016 http://www.psychiatrictimes.com/special-reports/neurobiology-borderline-personality-disorder

　　（文/medlive | 来源/医脉通）

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