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最新研究：牙齿缺失的人容易患癌症

责任编辑:tspsy-沙朵发布于2024-03-18 15:17 浏览次

　　心理导读：最新的研究发现，儿童早期牙齿缺失与成年早期结直肠癌风险之间存在关联。研究结果还表明这种现象与其他几种特定癌症类型有关，尤其是儿童时期的颅外胚胎性肿瘤。不过，研究期间牙齿缺失与癌症并发的绝对数量较少。要评估可能的临床影响，需要进一步了解特定关联的遗传原因。 ---www.tspsy.com

牙齿缺失与癌症有关

　　一、关键词

　　1、问题

　　牙齿缺失与早发型癌症有关吗？

　　2、研究结果

　　在这项对 250 万活产单胎进行长达 40 年随访的人群队列研究中，牙齿缺失与几种癌症类型呈正相关，包括儿童期的神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和肝母细胞瘤；青少年期的骨肉瘤；以及青年期的结直肠癌和膀胱癌。

　　3、意义

　　这些发现表明，牙齿缺失与特定癌症类型有关，尤其是在儿童早期和成年早期；需要进一步评估这些关联，以评估可能的临床影响。

　　二、内容摘要

　　1、重要性

　　有证据表明，牙齿缺失（先天性缺失 1 颗或多颗牙齿）与癌症风险有关，尤其是结肠癌和卵巢癌，但之前的研究结果相互矛盾，而且尚未在基于人群的环境中对相关性进行评估。

　　2、目的

　　研究 40 岁前牙齿缺失与特定癌症类型之间的关系。

　　3、设计、地点和参与者

　　这项基于人群的队列研究使用了丹麦全国登记处的链接数据，评估了1977年1月1日至2018年12月31日期间出生的所有丹麦活产单胎，并进行了长达40年的随访。数据分析时间为 2023 年 1 月至 6 月。

　　暴露情况：1988年1月1日至2018年12月31日期间丹麦牙科中央登记处（丹麦市级儿科牙科医疗机构）记录的牙齿缺失情况，以及整个研究期间丹麦国家患者登记处的医院就诊情况。

　　4、主要结果和测量指标

　　主要结果是从丹麦癌症登记处获得的 40 岁前首次癌症诊断结果。牙齿缺失与特定癌症之间的关系通过 Cox 比例危险度回归进行估计，结果为危险度比 (HRs)，95% CIs。分析按年龄分组：小于1岁、1岁至小于3岁、3岁至小于10岁、10岁至小于20岁、20岁至小于30岁、30岁至小于40岁。在排除已知综合征的个体后，对非综合征性牙齿缺失的相关性进行了评估。

　　5、结果

　　在纳入的 2 501 715 人中（男性 1 284 292 [51.3%]），有 70 288 人（2.8%）确诊为牙齿缺失（确诊时的平均 [SD] 年龄为 13.2 [4.1] 岁），26 308 人（1.1%）在研究期间确诊为早发性癌症；有 778 人同时患有牙齿缺失和癌症。总体而言，牙齿缺失与几种癌症类型呈正相关，包括神经母细胞瘤（1 至 <3 岁；HR，4.20；95% CI，2.24-7.88）、肾母细胞瘤（1 至 <3 岁；HR，4.59；95% CI，2.37-8.91）、肝母细胞瘤（1 至 <3 岁；HR，7. 10；95% CI，2.70-18.68）、骨肉瘤（10至<20岁；HR，2.19；95% CI，1.11-4.32）、结直肠癌（30至<40岁；HR，2.81；95% CI，1.38-5.71）和膀胱癌（20至<30岁；HR，3.35；95% CI，1.35-8.30）。

　　6、结论和相关性

　　这项队列研究发现，先天性牙齿缺失与儿童期至成年早期的几种癌症类型存在关联。需要进一步评估这些关联，以评估可能的临床影响。

　　先天性缺失 1 颗或多颗牙齿（牙齿缺失症）很常见，在丹麦学龄儿童中的发病率估计为 7.8%。在极少数病例中，牙齿缺失症表现为综合征（综合征性牙齿缺失症）的一部分；它是外胚层发育不良的主要特征，也可能是唐氏综合征、索托斯综合征、结节性硬化综合征和其他遗传综合征的特征。某些基因的变异，如WNT10A（OMIM150400）和EDA（OMIM300451），既可表现为综合征性牙齿缺失，也可表现为非综合征性牙齿缺失。

　　这一点在无翼/整合（Wnt）通路中尤为明显，该通路涉及与牙齿缺失和癌症易感性相关的基因。因此，基因AXIN2（OMIM604025）的致病变异会导致少齿-结直肠癌综合征，这是一种罕见的癌症易感性综合征，表现为先天性牙齿发育不全，主要在年轻成年人中发生结直肠癌12。在与APC（OMIM611731）相关的家族性腺瘤性息肉病中，结直肠癌可能会在青少年时期出现，而高达 75% 的患者会出现牙齿异常13。在这些证据的基础上，我们采用基于人群的队列设计，通过长达 40 年的随访，研究了牙齿缺失与早发性癌症相关的假设。

　　三、研究方法

　　这项队列研究在丹麦奥胡斯大学注册，并按照丹麦法律和《欧洲通用数据保护条例》进行。数据访问已获得丹麦健康数据管理局的批准。根据丹麦法律，登记研究无需知情同意。关于登记册的详细描述请参见补充资料 1 中的电子方法。本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）队列研究报告指南。

　　1、研究对象

　　从丹麦出生医学登记册（Danish Medical Birth Register）中纳入了 1977 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间在丹麦出生的单胎活产婴儿，其中包括胎龄、出生体重和产妇年龄等信息。如果出生日期与死亡日期或首次移居国外的日期相同，则排除此人。

　　2、牙齿缺失诊断

　　牙齿缺失是指从出生起就缺失 1 颗或 1 颗以上的牙齿，不包括第三磨牙。由于乳牙缺失（罕见）与恒牙缺失（常见）之间的相关性很高，而且即使在同一家族中，遗传性牙齿缺失的缺失颗数也会有很大差异，因此没有对不同的表型进行区分。丹麦牙科中央登记处18包含来自市级儿童牙科保健系统的数据，所有丹麦儿童（研究期间 18 岁以下）均可免费使用该系统。先天性牙齿缺失的登记始于 1988 年。

　　由于丹麦牙科中央登记处没有在整个研究期间对牙齿缺损进行登记，因此我们从丹麦全国患者登记处获得了更多信息。该登记处包含丹麦非精神病院自 1977 年以来的出院信息，以及医院门诊、专科诊所和急诊科自 1994 年以来的就诊信息。从 1977 年到 1993 年，诊断是根据丹麦改编的《国际疾病分类》第八版（ICD-8）登记的，从 1994 年起，则是根据《国际疾病和相关健康问题统计分类》第十版（ICD-10）登记的。牙齿缺失包括ICD-8编码 520.09 和ICD-10编码 K00.0（包括子编码）。该定义不包括后天性缺牙，后天性缺牙在其他地方编码（ICD-8编码 525.09 和ICD-10编码 K08）。

　　3、癌症诊断

　　地形和形态学代码来自丹麦癌症登记处（Danish Cancer Registry），并转换为国际儿童癌症分类第三版（ International Classification of Childhood Cancer, Third Edition, ICCC-3）代码。ICCC-3分类以病理学为基础，而ICD系统中的癌症则根据解剖位置分组。为了便于各年龄组之间的比较，ICCC-3分类法也用于成人发病的癌症。如果缺少形态学代码（即没有病理样本），则将登记册中指定的ICD-10代码转换为相应的ICCC-3代码。如果由于癌症类型和部位不明确而无法指定ICCC-3编码，则仅将该事件纳入任何癌症的分析中。

　　4、综合症诊断

　　综合征诊断的定义是：在丹麦细胞遗传学中央登记处登记的异常核型（平衡易位除外）或异常染色体微阵列，或在丹麦全国患者登记处登记的综合征ICD编码，其中也包括外胚层发育不良和猪尿失禁，这两种疾病在ICD-10中被编码为皮肤畸形（ICD-8编码 7592-7599 和ICD-10编码 Q82. 3-Q82.4或在Q85-Q99范围内）。如果检查的临床医生怀疑有综合征诊断，则对这些数据源中登记的综合征进行基因检测，作为临床治疗的一部分。单基因检测（如结直肠癌全套筛查，包括APC和AXIN2）结果不可用。在研究期间，牙齿缺失本身并不是基因检测的适应症，因此本研究未进行任何检测。

　　5、统计分析

　　统计分析在 2023 年 1 月至 6 月期间进行。通过估计危险比（HRs）和 95% CIs 来评估牙齿缺失与癌症之间的关系。存活时间的计算方法是：从出生日期算起，到首次确诊癌症或因移民、40 岁、死亡或研究期结束（以先到者为准）为止的天数。如果在出生前诊断出癌症，则风险时间为 0.1 天。通过观察和拟合生存曲线图以及对数生存曲线图对模型进行评估。为满足比例危险假设，分析按年龄分组（＜1 岁、1 至＜3 岁、3 至＜10 岁、10 至＜20 岁、20 至＜30 岁、30 至＜40 岁）。

　　我们评估了40岁前任何癌症和特定癌症类型的 HRs。对于每个年龄组，只有当暴露的癌症病例数达到或超过5例时，才对特定癌症类型进行分析。在排除已注册的遗传综合征患者后，通过重复分析评估与非综合征性牙齿缺失的相关性。

　　如果在癌症诊断时或诊断后发现牙齿缺失可能与临床检查有关，从而可能导致检测偏差，则在进一步排除这些病例后进行敏感性分析。排除的病例定义为牙齿缺损诊断日期在癌症诊断日期之后，且牙齿缺损仅在医院系统中登记（ICD代码来自丹麦国家患者登记处）的病例。

　　所有分析均使用 R 4.1.0 版、dplyr 和 survival 软件包（R 统计计算基金会）进行。

　　四、研究结果

　　1、研究对象

　　在 2 501 715 名研究对象中（男性 1 284 292 [51.3%]，女性 1 217 423 [48.7%]），有 70 288 人（2.8%）被诊断为牙齿缺损，26 308 人（1.1%）被诊断为早发性癌症；778 人同时患有牙齿缺损和癌症。在我们的队列中，确诊牙齿发育不全的平均年龄（标度）为 13.2（4.1）岁，有牙齿发育不全和没有牙齿发育不全的人的出生年份分布有所不同（表）。在牙列不整者中，仅在医院系统登记的患者（12 019 [17.1%]）与在市级牙科医疗系统诊断为牙列不整者相比，更有可能在1989年之前出生（4864 [40.5%] vs 8502 [14.6%]），而且更有可能被诊断为综合征（359 [3.0%] vs 830 [1.4%]）（补充资料1中的表1）。少牙症（先天性缺牙≥6颗）患者与少牙症（先天性缺牙＜6颗）患者（408人[0.9%]）相比，早发性癌症的发病率更高（136人[1.2%]），但人数较少（补编1中的电子表格2）。

　　2、主要分析

　　主要分析结果见图 3（电子表格 3-9 和电子图表见补充资料 1）。总体而言，在 1 至小于 3 岁年龄组（HR，2.23；95% CI，1.77-2.81）和 30 至小于 40 岁年龄组（HR，1.20；95% CI，1.02-1.40），牙齿缺失与任何癌症的发生都有关联。在对儿童期特定癌症的分析中，我们发现 1 至小于 3 岁年龄组（HR，3.52；95% CI，1.61-7.67）和 3 至小于 6 岁年龄组（HR，3.82；95% CI，1.35-10.8）的急性髓性白血病（AML）、1 至小于 3 岁年龄组的神经母细胞瘤（HR，4.20；95% CI，2.24-7.88）、肾母细胞瘤（HR，4.20；95% CI，2.24-7.88）、胰腺癌（HR，3.52；95% CI，1.61-7.67）和胰腺癌（HR，3.82；95% CI，1.35-10.8）与儿童期特定癌症有关。 88）、1 至小于 3 岁年龄组的肾母细胞瘤和其他非上皮性肾肿瘤（HR，4.59；95% CI，2.37-8.91）、1 至小于 3 岁年龄组的肝母细胞瘤（HR，7. 10；95% CI，2.70-18.68），以及1至小于3岁年龄组的横纹肌肉瘤（HR，8.67；95% CI，3.98-18.92）和3至小于6岁年龄组的横纹肌肉瘤（HR，3.46；95% CI，1.37-8.72）。在青少年和年轻成人中，10 至小于 20 岁年龄组的牙齿缺失与骨肉瘤相关（HR，2.19；95% CI，1.11-4.32），20 至小于 30 岁年龄组的阑尾癌相关（HR，2. 54；95% CI，1.03-6.24），30 岁至 40 岁以下年龄组的结肠癌和直肠癌（HR，2.81；95% CI，1.38-5.71），20 岁至 30 岁以下年龄组的膀胱癌（HR，3.35；95% CI，1.35-8.30）。

　　各年龄组与非霍奇金淋巴瘤和恶性黑色素瘤的关系并不一致。与儿童期发病的急性髓细胞白血病相比，我们在青少年中未观察到与急性髓细胞白血病的相关性。排除有综合征诊断的个体对估算值的解释影响不大，但 1 岁至 3 岁以下年龄组的急性髓细胞性白血病除外；排除后，HR 值降低为 2.44（95% CI，0.88-6.74）。

　　3、敏感性分析

　　敏感性分析结果见补充资料 1 中的电子表格 3 至 9。在排除了可能与检测偏差有关的牙齿缺失并发病例后，儿童和青少年时期（年龄小于 20 岁）的大多数相关性估计值都有所减弱。这一结果在急性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和横纹肌肉瘤中最为明显，其中只有1至3岁以下年龄组与横纹肌肉瘤的相关性仍具有统计学意义（HR，4.54；95% CI，1.60-12.92）。其他所有正相关关系的估计值变化不大或根本没有变化。

　　五、讨论

　　在这项基于人群的队列研究中，牙齿发育不全与 40 岁前诊断出几种癌症类型有关。总体而言，在排除已知综合征的个体后，估计值变化不大。这一发现与之前的一项关联研究一致，该研究将ATF1（OMIM123803）、DUSP10（OMIM608867）和CASC8（OMIM617701）基因中与结直肠癌相关的单核苷酸变异与临床验证的牙齿缺失联系起来。相反，一项使用结直肠癌家族登记数据进行的病例对照研究发现，在结直肠癌患者和未患结直肠癌的亲属中，自我报告的牙齿缺失发生频率相同。然而，如果家族遗传变异同时导致高渗透性的牙齿缺失和低渗透性且发病较晚的结直肠癌，则使用家族成员作为对照可能会阻碍相关性的检测。

　　在年轻成年人中，我们还观察到与阑尾癌（一种罕见的癌症类型，通常是接受阑尾切除术的年轻人偶然发现的低级别癌症）和膀胱癌的关联。这些与成人发病癌症的关联可能是无关的，也可能反映了一种共同的遗传易感性（一种新的癌症易感性综合征或一种已确定综合征的更广泛表型）。共同的遗传原因并非不可信，因为已知在MSH2（OMIM609309）相关的林奇综合征中，结肠直肠癌和膀胱癌会同时发生，而且阑尾癌与其他胃肠道恶性肿瘤的发生也有关联。

　　在胚胎发育过程中，牙齿、皮肤和黑色素细胞起源于外胚层，这可能是与恶性黑色素瘤明显相关的部分内在机制。然而，在仅限于非综合征病例的分析中，也排除了外胚层发育不良和相关病症，估计值没有变化，因此并不表明这些病症是潜在机制的一部分。由于各年龄组的相关性并不一致，这可能只是一个偶然的发现。

　　与青壮年宫颈癌的负相关也可能是偶然发现，也可能是社会或其他非遗传因素造成的。例如，与人类乳头状瘤病毒感染风险相关的因素在牙齿缺失患者中可能更多或更少见。

　　由于我们的研究规模较大，我们还能够评估与儿童和青少年时期罕见癌症类型的关联。我们观察到了几种新的关联，由于这些年龄组牙齿萌出的自然时间会影响偏差风险，因此应谨慎解释。不过，有几种关联得到了既定生物学途径的支持。例如，观察到的与肝母细胞瘤的相关性得到了APC 相关家族性腺瘤性息肉病与肝母细胞瘤29之间以及家族性腺瘤性息肉病与牙齿异常之间已确立的联系的支持。众所周知，Wnt通路（包括体细胞APC突变）也与骨肉瘤的发生有关31,32，我们发现骨肉瘤与青少年时期的牙齿缺失有关。

　　总体而言，牙齿缺失与急性髓细胞性白血病之间的关系并不一致。具体而言，在 1 岁至 3 岁以下年龄组中，仅限于非综合征病例的分析结果有所减弱，这可能是由于排除了唐氏综合征患者。在敏感性分析中，该年龄组和 3-6 岁以下年龄组的估计值均有所下降，但仍不具有统计学意义。急性髓细胞性白血病的化疗范围很广，通常需要进行造血干细胞移植。据报道，这些治疗会导致幼儿恒牙缺失，之后可能会被误诊为牙齿缺失，因此必须考虑到与急性髓细胞性白血病的明显关联可能与治疗有关，而不是先天性的。

　　与急性髓细胞性白血病一样，横纹肌肉瘤与急性髓细胞性白血病的关联在敏感性分析中也受到很大影响。由于横纹肌肉瘤约有 40% 的病例出现在头颈部，因此在罹患这种癌症的儿童中，牙齿缺失更有可能被偶然发现，而这种明显的关联实际上或至少部分是由于检测偏差造成的。

　　我们假设，在我们的研究中，癌症和牙齿缺失的共同发生可能有共同的遗传原因，可能是在 Wnt 通路中。儿童癌症和成人癌症的关联可能代表不同的遗传实体。对这些关联的遗传学评估可以阐明可能的临床影响，特别是对牙齿缺失患者进行基因检测、癌症监测的合理性，以及未来癌症靶向治疗的可能性。

　　优势与局限

　　我们的研究有几个优点。尤其是丹麦牙科中央登记处（Danish Central Registry of Odontology）是大规模调查牙齿缺失的独特机会，因为该登记处基于专业的临床检查，而且由于超过 95% 的丹麦儿童参与了该项目，因此几乎没有选择偏差。

　　我们的研究也有一些局限性。我们的研究也有一些局限性。虽然基于登记的方法具有提供大量观察结果的优势，但它不能证明因果关系，而且研究的设计很可能会带来偏差。牙齿萌出的自然时间对牙齿缺失的纵向研究是一个特别的挑战，因为这种情况是先天性的，但并不是在出生时就出现。在我们的队列中，确诊牙齿缺失的平均年龄（标度）为 13.2（4.1）岁，这也反映在研究期结束时出生的儿童中，只有极少数人得到了牙齿缺失的诊断。诊断延迟造成的这种错误分类可能会使儿童期相关性的估计值偏向或偏离空值，这取决于儿童癌症患者的延迟时间是否更短。

　　事实上，如果被诊断为癌症会增加发现牙齿缺失的概率，那么检测偏差就有可能影响检测结果。多年来，丹麦一些儿科癌症机构在对幼儿进行癌症诊断时都会对其进行全面的牙科检查，而在这次检查中发现的牙齿缺失情况将被登记在丹麦全国患者登记册中。我们试图在一项敏感性分析中考虑这种可能的检测偏差，结果发现在儿童和青少年时期（年龄小于 20 岁），许多关联的估计值都有所减弱。

　　如前所述，在解读 6 岁以下儿童的研究结果时面临的另一个挑战是，据报道，早期接触化疗和造血干细胞移植会导致恒牙缺失，这可能被误认为是先天性缺牙，从而导致反向因果关系。然而，有关牙齿晚期影响的研究只包括治疗后的检查，因此一些被报道与治疗有关的牙齿异常实际上可能是先天性的。如果可能，今后对牙齿缺失与癌症相关性的研究应包括治疗前的牙科检查，以克服这些难题。

　　前瞻性队列设计的另一个缺点是需要较长的随访时间。在成人中，有人认为牙齿缺失与卵巢癌之间存在关联，但在我们的研究中，由于研究期间 40 岁之前的病例很少，我们无法评估这种可能的关联。事实上，如果能将研究时间延长至包括 50 岁之前的癌症病例，可能会发现更多和/或更强的关联，因为遗传易感性导致的癌症风险增加并不局限于很早发病的病例。因此，在AXIN2 相关性少动病-结直肠癌综合征中，结直肠癌通常在 40 岁以后诊断出来，尽管息肉可能在青春期就出现。

　　最后，我们还进行了多重比较，所有比较结果均列于补充资料 1的电子表格 3 至 9 中（跨年龄组和肿瘤类型： 50 项主要分析和 50 项排除综合征病例的子分析以及 15 项敏感性分析）。由于我们在统计分析中没有考虑到这一点，因此如上文所述，一些偶然的结果是意料之中的，因此应做出相应的解释。

　　六、研究结论

　　这项队列研究支持之前的证据，即牙齿缺失与成年早期结直肠癌风险之间存在关联。我们的研究结果还表明与其他几种特定癌症类型有关，尤其是儿童时期的颅外胚胎性肿瘤。不过，研究期间牙齿缺失与癌症并发的绝对数量较少。要评估可能的临床影响，需要进一步了解特定关联的遗传原因。

　　（作者/Saga Elise Eiset | 编译/tspsy-沐沐 |来源/jama |）

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